乌司他丁对脓毒症患者肾功能及凝血功能的影响

江从兵，曹灵红

(自贡市第四人民医院急诊科，四川 自贡　643000)



乌司他丁对脓毒症患者肾功能及凝血功能的影响

江从兵，曹灵红

(自贡市第四人民医院急诊科，四川 自贡643000)

【摘要】目的：观察乌司他丁对脓毒症患者的肾功能及凝血功能的影响和治疗效果。方法：选择2010年5月至2014年1月本科符合脓毒症诊断标准的109例患者，按就诊先后顺序随机分为治疗组和对照组，两组患者均按《2008年国际严重脓毒血症和感染性休克治疗指南》治疗，其中在治疗组中加用乌司他丁。两组患者于治疗前及治疗后第7天分别检测活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time, APTT)、纤维蛋白原(fibrinogen, FIB)、血小板(platelet, PLT)、凝血酶原时间(prothrornbin time, PT)，同时分别于1、3、5及7 d检测尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、肌酐(crea, Cr)、血清胱抑素C(cystatin, Cys-C)及尿N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(urine N-acetyl-glucosaminid, NAG)，对两组患者发生肾损害和需要连续肾替代治疗情况连续观察7 d，并记录机械通气时间、ICU住院时间、30 d生存率。结果：治疗组患者FIB及PLT均明显升高，APTT和PT均显著缩短，与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组患者血Cr、第3天血BUN、Cys-C 及NAG下降(P<0.05)，而第5、7天时血BUN无显著下降(P<0.05)，总体发生肾功能损害降低(P<0.05)，同时治疗组患者机械通气时间及ICU住院时间与对照组相比明显缩短，且近期生存率较好(P<0.05)。结论：乌司他丁可减轻脓毒症患者的肾功能损害，改善脓毒症患者的凝血功能，减少住院时间，改善预后。

【关键词】脓毒症；乌司他丁；凝血障碍；急性肾功能损伤

脓毒症是由感染所引发的全身炎症性反应，由于其常伴有凝血功能障碍，因此，有学者认为脓毒症引起的全身器官功能衰竭主要是因为弥散性血管内出现凝血障碍。脓毒症而并发急性肾损伤的患者约为19%~23%，会带来治疗难度，同时也会增加患者病死率[1]。目前认为，炎性细胞因子可能在脓毒症的发生、发展过程中起着关键作用。因此，应用改善凝血功能、保护血管内皮及介质释放的药物来抑制炎症效果显著。乌司他丁具有抑制炎性反应释放、稳定溶酶体膜、改善凝血功能障碍的作用，而乌司他丁这种药物不仅可以稳定溶酶体膜，抑制炎性反应的释放，而且对于改善凝血功能有较好作用，从而降低脓毒症患者的病死率。本文通过分析乌司他丁治疗脓毒症患者的肾功能损害及凝血功能障碍的效果，为及时抢救急危重症患者提供理论依据。

1资料与方法

1.1　一般资料

抽取2010年5月至2014年1月本科收治的脓毒症患者109例，按患者就诊先后顺序随机分为两组。治疗组56例中，男性35例，女性21例，年龄最小26岁，最大50岁，平均(45.4±2.9)岁；对照组53例中，男性30例，女性23例，年龄最小38岁，最大62岁，平均(46.4±2.2)岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1　两组患者基本情况比较

1.2　方法

1.2.1入选及排除标准入选标准：符合《2008年严重脓毒血症和感染性休克治疗指南》的诊断标准[2]。排除标准：(1)既往有肾脏基础疾病患者；(2)曾经有血液系统疾病的患者；(3)曾经使用过抗凝剂的患者；(4)对乌司他丁出现过敏的患者；(5)急性期创伤；(6)肿瘤患者；(7)消化道出血或者颅内出血的患者；(8)住院未超过72 h死亡或出院。

1.2.2治疗方法所有患者均依据《2008年国际严重脓毒血症和感染性休克治疗指南》治疗，其中包括：血管活性药物及抗生素的应用、液体复苏及管理、维持内环境平衡、控制血糖、营养支持、呼吸支持治疗、糖皮质激素等综合治疗，对患者生命体征、脉搏血氧饱(arterial oxygen saturation, SaO2)、中心静脉压(central venous pressure, CVP)及尿量密切监测。治疗组在此基础上加用乌司他丁20万U静脉注射，每8 h 1次，持续应用1周。

1.2.3实验室观察指标两组患者治疗前及治疗后第7天分别检测血小板(platelet, PLT)、凝血酶原时间(prothrornbin time, PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time, APTT)、纤维蛋白原(fibrinogen, FIB)，同时分别于1、3、5及7 d检测尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、肌酐(crea, Cr)、血清胱抑素C(cystatin, Cys-C)及尿N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(urine N-acetyl-glucosaminid, NAG)，并观察7 d内两组患者发生肾损害的比例和需要连续肾替代治疗(continuous renal replacement therapy, CRRT)的比例。

1.2.4临床观察指标观察两组患者在机械通气时间、ICU住院时间、30 d生存率的差别。

1.2.5肾功能损害评价标准评价标准参考急性肾功能损害分层急性期标准[3]，即Cr升高1.5倍，尿量少于0.5 mL/(kg·h)，持续6 h，为急性肾功能损害危险；Cr升高2倍，尿量少于0.5 mL/kg·h，持续12 h，为急性肾功能损害；Cr升高3倍，尿量少于0.3 mL/kg·h，持续24 h或无尿12 h，为急性肾功能衰竭。

1.3　统计学分析

2结果

2.1　两组患者实验室观察指标比较

治疗前两组各项凝血功能指标差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后治疗组患者PLT及FIB较对照组均有不同程度升高，PT、APTT 较对照组均缩短，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。经重复测量数据的方差分析，治疗后治疗组各时相血Cr、Cys-C 及NAG较对照组显著下降，差异有统计学意义(P<0.05)。第3天血BUN较对照组下降明显，而第5天及第7天时血BUN下降不明显，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

2.2　临床观察指标

相比于对照组，治疗组患者机械通气时间及ICU住院时间均较短，差异有统计学意义(P<0.05)。K-M分析结果显示患者30 d生存率则明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表2　两组患者凝血功能指标比较±s)

表4　两组患者临床观察指标

2.3　肾功能损害层及CRRT治疗比较

治疗组患者出现肾功能损伤的3例，发生急性肾衰竭(acute kidney failure, AKF)2例，急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)2例，相比对照组出现肾功能损害的比例显著减少，差异有统计学意义(P<0.05)，需CRRT治疗患者有下降，但无显著减少(P>0.05)，见表5。

表5　肾功能损害及CRRT治疗 [n(%)]

3讨论

脓毒症是引起患者死亡的主要原因，而脓毒症并发肾功能损害将明显加大治疗难度。在美国，每年约有750 000例患者被诊断为脓毒症，每年以9%的速度增长，且有高达50%的死亡率[4]。目前，脓毒症引起肾功能损害的病理特征主要是一系列出现炎症细胞先后被激活，释放大量促炎因子， Toll样受体4被激活，并通过一系列级联信号向下传递，始动和放大瀑链式炎症反应，导致肾小球及肾小管超微结构病理性损害，出现尿NAG明显升高。而Cys-C被认为是比血肌酐更准确、更敏捷的反应肾小管功能的指标[5-6]。同时脓毒症通过促炎因子导致促凝和抗凝系统失衡，产生微血栓，导致微循环障碍、凝血功能异常，进一步加剧肾功能损伤。因此，及早预防脓毒症，消除凝血障碍，抑制急性肾损伤的出现，保护肾功能健全，意义重大。

乌司他丁是从尿中分离纯化的一种糖蛋白，具有多种水解酶活性，减轻水解酶对组织器官的损害，稳定溶酶体膜，清除氧自由基，调控炎症介质的释放，抑制凝血系统的活化，提高重要脏器血液灌流情况，改善全身循环障碍，抑制血管内皮素及血栓素的升高，使内源性血管活性物质保持动态平衡[7-9]。有研究发现乌司他丁可有效保护严重脓毒症患者的全身循环功能和肝脏功能，对肾和肺的功能也有保护作用。其对肾脏的保护作用，可能是通过抑制肾脏NOD1受体的表达，抑制血中IL-18的分泌从而在脓毒症时发挥抗炎作用和肾脏保护作用[10-12]。

本研究发现，脓毒症患者在应用乌司他丁治疗后，患者PLT及FIB均升高，PT和APTT均缩短，可能与乌司他丁对降低凝血功能，保护血小板及内皮细胞有密切关系[13]。治疗组患者各时相血Cre、第3天血BUN下降明显，且总体发生肾功能损害可能性降低，主要与乌司他丁能够帮助调整肾脏的炎症反应，提高肾小球和肾小管细胞膜的稳定性，从而对肾脏超微结构的损伤有较明显的减轻作用有关[14-15]。而第5、7天治疗组患者血BUN下降不显著(P>0.05)，可能与患者机体内蛋白质呈反应性高分解、低合成状态有关。相对于对照组，治疗组患者的机械通气时间及ICU住院时间均较短，且近期生存率较好，为脓毒症患者赢得更长治疗时间，增加救治率提供机会。

综上所述，本研究发现乌司他丁在减轻肾功能损害，改善凝血功能，提高患者预后等方面有多重作用，是脓毒症患者治疗的最佳选择。本研究未进行乌司他丁的量效关系判断，后续研究会进一步明确其最佳使用剂量，进一步探究乌司他汀在改善凝血及减轻肾损害的其他相关机制。

参考文献

[1]Yohannes S, Chawla LS．Evolving practices in the management of acute kidney injury in the ICU (Intensive Care Unit) [J]. Clin Nephrol，2009，71(6)：602-607．

[2]吴彩军， 刘朝霞， 刘禹赓，等．2008年拯救严重脓毒症与感染性休克治疗指南[J]. 继续医学教育，2008, 1(22):52-60．

[3]Bellomo R, Ronco C, Kellum JA,etal．Acute renal failure-definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs: the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group[J]. Crit Car, 2004, 8(4):204-212．

[4]Chen H, He MY, Li YM．Treatment of patients with severe sepsis using ulinastatin and thymosin alpha1: a prospective, randomized, controlled pilot study[J]. Chin Med J，2009，122(8)：883-888．

[5]Karnad DR, Bhadade R, Verma PK,etal．Intravenous administration of ulinastatin (human urinary trypsin inhibitor) in severe sepsis: a multicenter randomized controlled study[J]. Intensive Care Med, 2014, 6(40)：830-838．

[6]Zhang Z1, Lu B, Sheng X,etal．Cystatin C in prediction of acute kidney injury: a systemic review and meta-analysis[J]. Am J Kidney Dis，2011，58(3)：356-365．

[7]覃建明．乌司他汀的药理作用及临床应用进展[J]. 中国医药导报，2008，5(11)：19-20．

[8]李旭忠，崔广清，孙卫和，等．乌司他丁对脓毒症患者ApacheⅡ评分的影响[J]. 实用临床医药杂志，2010，13(14)：68-69．

[9]Leng YX, Yang SG, Song YH,etal．Ulinastatin for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: A systematic review and meta-analysis[J]. World J Crit Care Med，2014，3(1)：34-41．

[10]黎文研，周立新，誉铁鸥，等．乌司他丁改善严重脓毒症患者器官功能的前瞻性随机对照研究[J]. 中国医药导报，2013，35(10)：106-108．

[11]刘娇，陈德昌，周青山．乌司他丁对脓毒症急性肾损伤大鼠肾脏NOD1受体和血IL-18水平的影响[J]. 临床外科杂志, 2013，9(22)：691-693．

[12]曹波，张琳琳，柴春香，等．乌司他丁对脓毒症致急性肾损伤大鼠肾脏病理及尿相关指标的影响[J]. 中国当代医药，2014，6 (21)：11-14．

[13]刘长芳，杨婉花，刘景全，等．乌司他汀对脓毒血症患者血小板的影响[J].中国医刊，2012, 11(47)：57-58．

[14]Di Nardo M，Ficarella A，Ricci Z，etal．Impact of severe sepsis on serum and urinary biomarkers of acute kidney injury in critically ill children: an observational study[J]. Blood Purif，2013，35(1-3)：172-176．

[15]Geus HR，Fortrie G，Betjes MG，etal．Time of injury affects urinary biomarker predictive values for acute kidney injury in critically ill, non-septic patients[J]. BMC Nephrol，2013，14(1)：273．

(学术编辑：谭光林)

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The effects of ulinastatin on kidney function and coagulation function of patients with severe sepsis

JIANG Cong-bing，CAO Ling-hong

(EmergencyDepartment,ZigongFourthPeople’sHospital,Zigong643000,Sichuan,China)

【Abstract】Objective：To investigate the effects of ulinastatin against kidney function and coagulation function in patients with sepsis.Methods： 106 patients diagnosed as sepsis were divided into treatment group and control group. All patients were treated according to the guidline of rescuing severe septic shock, the treatment group received ulinastatin especially.The PLT,PT,APTT,FIB were examined before and after treatment;BUN,Cre,Cys-C and NAG were examined in 1, 3, 5 and 7 days. Kidney functions injury, CRRT rate, duration of mechanical ventilation, length of stay in ICU, and survival rate in 30 days was examined.Results：The PLT, FIB of treatment group were higher, and PT, APTT were lower than control group(P<0.05). Cre, BUN, Cys-C and NAG in 3 days were decreased(P<0.05), but BUN didn't decreased significantly in 5 and 7 days (P<0.05), while the rate of kidney functions injury decreased (P<0.05).The duration of mechanical ventilation, length of stay in ICU were shorter than control group, and survival rate in 30 days was longer than control group(P<0.05).Conclusion：The ulinastatin is better in improving coagulation function, mitigating kidney injury,reducing the hospital stay,and improves prognosis of patients with sepsis.

【Key words】Sepsis；Ulinastatin；Coagulation function；Kidney injury

作者简介：朱从健(1968-)，男，江苏省淮安人，副主任医师，主要从事急诊医学方面的研究。E-mail：389481298@qq.com

收稿日期：2015-05-25

doi：10.3969/j.issn.1005-3697.2015.06.05

【中图分类号】

【文章编号】1005-3697(2015)06-0755-04R459.7

【文献标志码】A