新型3-季碳胺甲基氧化吲哚类化合物的高效合成*

杨　俊，杨　超，景德红，陆　毅，张文会，刘雄利，赵　致，周　英(贵州大学药学院贵州省中药民族药创制工程中心，贵州贵阳　550025)



新型3-季碳胺甲基氧化吲哚类化合物的高效合成*

杨俊，杨超，景德红，陆毅，张文会，刘雄利，赵致，周英
(贵州大学药学院贵州省中药民族药创制工程中心，贵州贵阳550025)

摘要:以3-取代氧化吲哚为起始原料，TBAB为相转移催化剂，与亚胺前体经Mannich反应高效合成了11个新型的3-季碳胺甲基氧化吲哚，收率68%～98%，其结构经1H NMR，13C NMR和HR-ESI-MS表征。

关键词:3-取代氧化吲哚; 3-季碳胺甲基氧化吲哚;亚胺前体; Mannich反应;合成

青年科技人才培养对象专项［黔科合人字2011(34)号］;贵州省中药现代化科技产业研究开发专项［黔科合ZY字2013(3010)号］

420625539@ qq.com

3-季碳胺甲基氧化吲哚(3)广泛存在于天然产物和药物分子中，具有良好的生物活性［1－2］，如天然吲哚生物碱(+)-Dioxibrassinin，Horsfiline，Coerulescine和(S)-(－)-spirobrassinin，均对肿瘤细胞有较好的抑制活性。此外，由于可修饰性较强，3也常作为合成其它天然吲哚生物碱的起始原料［3－4］。

甲醛合成的亚胺虽然极不稳定，但使用该亚胺前体合成的产物性质稳定，操作简单，可在碱性条件下原位生成氨甲基化亚胺。如3-取代氧化吲哚和甲醛衍生的亚胺前体(2)可经Mannich反应直接高效合成3。

Scheme 1

目前，以3-取代氧化吲哚作亲核试剂和各类亲电试剂反应的合成路线已比较成熟［5－10］，但通过2参与Mannich反应合成3的方法尚无文献报道。本文以3-取代氧化吲哚(1a～1f)为起始原料，与2a或2d经Mannich反应高效合成了11个新型的3-季碳胺甲基氧化吲哚(3a～3k，Scheme 1)，收率68%～98%，其结构经1H NMR，13C NMR和HR-ESI-MS表征。

1　实验部分

1.1仪器与试剂

Bruker-300 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标); MicroTM Q-TOF型高分辨质谱仪。

1a～1f［11］，2a和2d［12－13］按文献方法合成;其余所用试剂均为分析纯。

1.2 3a～3k的合成(以3a为例)

在反应试管中依次加入N-Boc-3-苯基氧化吲哚(1a)309 mg(1.0 mmol)，苯砜基亚甲基氨基甲酸叔丁酯(2a)407 mg(1.5 mmol)，四丁基溴化铵(TBAB)64.4 mg，碳酸钾207 mg(1.5 mmol)和甲苯8 mL，搅拌下于室温反应10 h(TLC检测)。反应液直接经硅胶柱层析［洗脱剂:V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶10］纯化得3-苯基-3'-叔丁氧羰基胺甲基-1-叔丁氧羰基氧化吲哚(3a)。

用类似的方法合成3b～3k。

3a:白色固体，收率76%;1H NMR δ:1.30(s，9H)，1.63(s，9H)，3.84～3.89(m，1H)，4.15～4.20(m，1H)，4.77(s，1H)，7.19～7.38(m，9H)，7.91(d，J=8.0 Hz，1H);13C NMR δ:28.1，46.5，57.6，79.6，84.6，115.2，124.5，125.5，127.2，128.0，128.6，128.8，128.9，129.1，137.2，139.8，149.1，155.5，176.1; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C25H30N2O5{［M + Na］+}461.205 2，found 461.206 0。

3-乙氧羰基甲基-3'-叔丁氧羰基胺甲基-1-叔丁氧羰基-5-甲基氧化吲哚(3b):淡黄色固体，收率83%;1H NMR δ:1.02(t，J=5.0 Hz，3H)，1.40(s，9H)，1.65(s，9H)，2.34(s，3H)，2.87～2.93(m，1H)，3.20(t，J=17.0 Hz，2H)，3.60～3.67(m，1H)，3.86～3.91(m，2H)，5.08(s，1H)，7.04～7.14(m，2H)，7.72～7.75(m，1H);13C NMR δ:13.6，21.0，28.1，38.7，46.6，50.3，60.8，79.8，84.2，114.9，123.4，128.1，129.4，134.2，137.7，149.2，155.8，169.4，177.3; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C24H34N2O7{［M + Na］+} 485.226 4，found 485.226 7。

3-苯基-3'-叔丁氧羰基胺甲基-1-叔丁氧羰基-5-氟氧化吲哚(3c):无色油状物，收率90%;1H NMR δ:1.32(s，9H)，1.63(s，9H)，3.89～3.94(m，1H)，4.12～4.17(m，1H)，4.82(s，1H)，7.05～7.10(m，2H)，7.32～7.35(m，5H)，7.91～7.94(m，1H);13C NMR δ:28.0，46.4，57.9，79.8，84.8，113.0，113.2，115.4，115.6，116.5，127.1，128.2，129.0，135.8，136.6，149.1，155.4，161.0，175.5; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C25H29N2O5F {［M + Na］+} 479.195 8，found 479.195 4。

3-苯基-3'-对甲基苯磺酰胺甲基-1-叔丁氧羰基-5-甲基氧化吲哚(3d):白色固体，收率88%;1H NMR δ:1.63(s，9H)，2.36(s，3H)，2.45(s，3H)，3.56～3.60(m，1H)，3.90～3.95(m，1H)，4.63(t，J=1.0 Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.20(d，J=8.4 Hz，1H)，7.28～7.30(m，7H)，7.64(d，J=8.0 Hz，2H)，7.79(d，J=8.4 Hz，1H);13C NMR δ:21.2，21.6，28.1，48.9，56.3，84.6，115.4，125.5，127.1，127.9，128.2，129.0，129.7，129.9，134.6，136.3，136.5，137.6，143.6，148.9，175.2; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C28H30N2O5S {［M + Na］+} 529.177 3，found 529.177 5。

3-(3，5-二甲基苯基)-3'-叔丁氧羰基胺甲基-1-叔丁氧羰基氧化吲哚(3e):白色固体，收率83%;1H NMR δ:1.34(s，9H)，1.66(s，9H)，2.29(s，6H)，3.83～3.88(m，1H)，4.13～4.23(m，1H)，4.80(s，1H)，6.95(d，J=9.6 Hz，3H)，7.22～7.40(m，3H)，7.94(d，J=8.0 Hz，1H);13C NMR δ:21.5，28.1，46.4，57.5，79.5，84.6，115.1，124.5，124.9，125.4，128.8，129.2，129.7，137.1，138.4，139.8，149.2，155.5，176.2; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C27H34N2O5{［M + Na］+} 489.236 5，found 489.236 9。

3-乙氧羰基甲基-3'-叔丁氧羰基胺甲基-1-叔丁氧羰基-5-氟氧化吲哚(3f):白色固体，收率72%;1H NMR δ:1.03(t，J=7.2 Hz，3H)，1.38(s，9H)，1.64(s，9H)，2.87(d，J=16.8 Hz，1H)，3.17～3.27(m，2H)，3.57～3.60(m，1H)，3.88～3.92(m，2H)，4.99～5.20(br s，1H)，6.98(m，2H)，7.85(m，1H);13C NMR δ:13.7，28.1，38.6，46.4，50.8，61.0，80.0，84.6，110.7，115.4，116.5，130.2，136.1，149.0，155.7，158.6，169.2，176.6; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C23H31N2O7F {［M + Na］+} 489.201 3; found 489.201 3。

3-苯基-3'-对甲基苯磺酰胺甲基-1-叔丁氧羰基氧化吲哚(3g):白色固体，收率98%;1H NMR δ:1.54(s，9H)，2.35(s，3H)，3.50～3.54(m，1H)，3.78～3.83(m，1H)，4.45(t，J=5.6 Hz，1H)，7.12～7.22(m，9H)，7.29～7.33(m，1H)，7.54(d，J=8.4 Hz，2H)，7.83(d，J=7.2 Hz，1H);13C NMR δ:21.5，28.1，49.1，56.3，84.9，115.6，124.9，125.2，127.1，127.9，128.3，129.0，129.4，129.8，136.3，140.0，143.7，148.9，171.2，175.1; HR-ESI-MS m/z:Calcd.for C27H28N2O5S{［M + Na］+} 515.161 7，found 515.162 7。

3-乙氧羰基甲基-3'-对甲基苯磺酰胺甲基-1-叔丁氧羰基-5-甲基氧化吲哚(3h):白色固体，收率95%;1H NMR δ:0.94(t，J=7.2 Hz，3H)，1.56(s，9H)，2.25(s，3H)，2.33(s，3H)，2.81～2.96(m，2H)，3.18～3.22(m，2H)，3.79～3.83(m，2H)，4.94～4.97(m，1H)，6.92(s，1H)，7.03(d，J=8.4 Hz，1H)，7.19(t，J=4.0 Hz，2H)，7.57～7.62(m，3H);13C NMR δ:13.7，21.1，21.5，28.1，39.1，48.7，49.2，60.9，84.6，115.2，123.2，127.0，127.4，129.8，134.5，136.6，137.8，143.7，148.9，169.2，176.8; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C26H32N2O7S{［M +Na］+}539.182 8，found 539.189 0。

3-苯基-3'-对甲基苯磺酰胺甲基-1-叔丁氧羰基-5-氟氧化吲哚(3i):白色固体，收率85%;1H NMR δ:1.53(s，9H)，2.35(s，3H)，3.51～3.55(m，1H)，3.76～3.81(m，1H)，4.54(t，J=6.8 Hz，1H)，6.87～6.90(m，1H)，6.96～7.01(m，1H)，7.14～7.24(m，7H)，7.53(d，J=8.4 Hz，2H)，7.79～7.83(m，1H);13C NMR δ:21.5，28.0，49.0，56.6，85.1，112.7，112.9，115.8，116.0，116.8，116.9，126.1，127.1，128.5，129.1，129.7，129.8，135.7，135.9，136.2，143.8，148.8，159.6，161.1，174.6; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C27H27N2O5SF{［M +Na］+}533.152 2，found 533.152 7。

3-(3，5-二甲基苯基)-3'-对甲基苯磺酰胺甲基-1-叔丁氧羰基氧化吲哚(3j):白色固体，收率95%;1H NMR δ:1.64(s，9H)，2.25(s，6H)，2.45(s，3H)，3.57～3.62(m，1H)，3.84～3.89(m，1H)，4.48～4.52(m，1H)，6.84(s，2H)，6.93(s，1H)，7.21～7.30(m，4H)，7.39～7.43(m，1H)，7.64(d，J=8.0 Hz，2H)，7.93(d，J=8.0 Hz，1H);13C NMR δ:21.4，21.6，28.1，49.1，56.1，84.8，115.5，124.8，125.2，127.1，128.1，129.2，129.8，130.1，136.1，136.3，138.6，139.9，143.6，148.9，175.1; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C29H32N2O5S {［M + Na］+} 543.193 0，found 543.193 0。

3-乙氧羰基甲基-3'-对甲基苯磺酰胺甲基-1-叔丁氧羰基-5-氟氧化吲哚(3k):淡黄色固体，收率68%;1H NMR δ:0.97(t，J=7.2 Hz，3H)，1.55(s，9H)，2.33(s，3H)，2.83(d，J=16.8 Hz，1H)，2.99～3.03(m，1H)，3.15～3.25(m，2H)，3.82～3.87(m，2H)，4.97～5.01(m，1H)，6.84～6.86(m，1H)，6.90～6.95(m，1H)，7.20(d，J=8.0 Hz，2H)，7.57(d，J=8.4 Hz，2H)，7.72～7.75(m，1H);13C NMR δ:13.7，21.5，28.1，39.0，48.5，49.7，61.1，85.0，110.4，110.7，115.6，115.9，116.7，116.8，127.0，129.9，136.5，143.8，148.8，158.6，161.1，169.0，176.2; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C25H30N2O7SF{［M + Na］+} 521.175 8，found 521.175 1。

2　结果与讨论

在合成3a～3k的过程中发现，催化剂对其收率影响较大。因此，以3a的合成为模板反应，考察了催化剂及其用量对3a收率的影响，结果见表1。

表1　催化剂及其用量对3a收率的影响Table 1　Effect of catalysts on yield of 3a and amount

由表1可见，TBAB-K2CO3的催化效果最好，3a收率76%。

通过对底物基团分析发现，无论1的3-位取代基是给电子基，还是脂肪族基团，收率均较高(68%～95%); 1的5-位取代基，对收率影响不大(72%～95%)。

3　结论

高效合成了11个新型的3-季碳胺甲基氧化吲哚(3a～3k)，收率68%～98%。该方法反应条件温和，操作简单，反应时间短，收率高，为合成3提供了新思路。

参考文献

［1］Galliford C V，Scheidt K A.Pyrrolidinyl-spirooxindole natural products as inspirations for the development of potential therapeutic agents［J］.Angew Chem Int Ed，2007，46:8748－8758.

［2］朱铭，杨超，余章彪，等.芝麻酚与3-羟基氧化吲哚拼接衍生物的合成及其抗肿瘤活性［J］.合成化学，2014，22(4):444－447.

［3］Dounay A B，Overman L E.The asymmetric intramolecular Heck reaction in natural product total synthesis ［J］.Chem Rev，2003，103:2945－2964.

［4］Lin H，Danishefsky S J.Gelsemine:A thought-provoking target for total synthesis［J］.Angew Chem Int Ed，2003，42:36－51.

［5］黄璇，郭丰敏，刘雄伟，等.新型3-季碳羟甲基(或3-季碳甲基)氧化吲哚的合成［J］.合成化学，2014，22(4):499－503.

［6］Ishimaru T，Shibata N，Nagai J，et al.Lewis acidcatalyzed enantioselective hydroxylation reactions of oxindoles and β-keto esters using DBFOX ligand［J］.J Am Chem Soc，2006，128:16488－16489.

［7］Tomita D，Yamatsugu K，Kanai M，et al.Enantioselective synthesis of SM-130686 based on the development of asymmetric Cu(I)F catalysis to access 2-oxindoles containing a tetrasubstituted carbon［J］.J Am Chem Soc，2009，131:6946－6948.

［8］Trost B M，Zhang Y.Mo-catalyzed regio-，diastereo-and enantioselective allylic alkylation of 3-aryloxindoles［J］.J Am Chem Soc，2007，129:14548－14549.

［9］Hills I D，Fu G C.Catalytic enantioselective synthesis of oxindoles and benzofuranones that bear a quaternary stereocenter［J］.Angew Chem Int Ed，2003，42:3921－3924.

［10］Shaw S A，Aleman P，Christy J，et al.Enantioselective TADMAP-catalyzed carboxyl migration reactions for the synthesis of stereogenic quaternary carbon ［J］.J Am Chem Soc，2006，128:925－934

［11］Zhou F，Ding M，Zhou J.Organocatalytic asymmetric a-amination of unprotected 3-aryl and 3-aliphatic substituted oxindoles using di-tert-butyl azodicarboxylate［J］.Adv Synth Catal，2011，353:2945－2952.

［12］Kang Q，Zhao Z A，You S L.Highly enantioselective Friedel－Crafts reaction of indoles with imines by a chiral phosphoric acid［J］.J Am Chem Soc，2007，129:1484－1485.

［13］Tian X，Jiang K，Peng J，et al.Organocatalytic stereoselective Mannichreaction of 3-substituted oxindoles［J］.Organic Letter 2008，10:3583－3586.

·快递论文·

Efficient Synthesis of Novel Quaternary
3-Substituted Aminomethyl Oxindole Compounds

YANG Jun，YANG Chao，JING De-hong，LU Yi，ZHANG Wen-hui，LIU Xiong-li，ZHAO Zhi，ZHOU Ying
(Guizhou Engineering Center for Innovative Traditional Chinese Medicine and Ethnic Medicine，College of Pharmacy，Guizhou University，Guiyang 550025，China)

Abstract:Eleven novel quaternary 3-aminomethyl oxindole compounds，in yield of 68%～98%，were efficiently synthesized by Mannich reaction of 3-substituted oxindoles with imine precursors，using TBAB as the phase transfer catalyst.The structures were characterized by1H NMR，13C NMR and HR-ESI-MS.

Keywords:3-substituted oxindole; quaternary 3-aminomethyl oxindole; imine precursor; Mannich reaction; synthesis

通讯作者:周英，教授，博士生导师，E-mail:yingzhou71@ yeah.net

作者简介:杨俊(1992－)，男，汉族，贵州遵义人，硕士研究生，主要从事天然活性物质的全合成及结构修饰的研究。E-mail:

基金项目:国家自然科学基金青年基金资助项目(21302024);教育部“新世纪人才支持计划”［教技函(2011)95号］;贵州省优秀

收稿日期:2014-08-25;

修订日期:2015-04-23

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.06.0495 *

文献标识码:A

中图分类号:O626.1