α-硫辛酸联合胰岛素强化治疗对初诊2型糖尿病患者脂肪因子和胰岛素抵抗的影响

作者单位：321000 金华，金华市人民医院内分泌科

α-硫辛酸联合胰岛素强化治疗对初诊2型糖尿病患者脂肪因子和胰岛素抵抗的影响

郑伟英楼时先包慧兰应卫婵

【摘要】目的观察α-硫辛酸联合胰岛素强化治疗对初诊2型糖尿病患者脂肪因子和胰岛素抵抗的影响，分析相关因素间存在的关系。方法将88例初诊2型糖尿病患者随机分为单纯胰岛素组和联合硫辛酸组，2组均接受胰岛素强化治疗，后者同时接受静脉滴注α-硫辛酸600 mg、每日2次，2组总疗程均为14 d。比较2组治疗前、后的血糖、血脂、血浆胰岛素、脂联素、瘦素、胰岛素敏感性和胰岛细胞分泌功能。结果包括：①治疗后，2组GHbA1c、血糖、甘油三酯、总胆固醇较治疗前显著下降(P均<0.05)；BMI、HDL-C、LDL-C与治疗前比较差异无统计学意义(P均>0.05)。②除稳态模型评估的胰岛素敏感性指标(HOMA-IS)，联合硫辛酸组的其它指标治疗后均较治疗前有改善(P均<0.05)；治疗后联合硫辛酸组超氧化物歧化酶(SOD)、还原型谷胱甘肽(GSH)、脂肪细胞因子脂联素及HOMA-IS均高于单纯胰岛素组，瘦素、空腹胰岛素、稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)则低于单纯胰岛素组(P均<0.05)。③SOD、GSH与脂联素呈正相关，SOD、GSH与瘦素呈负相关，脂联素与HOMA-IR、HOMA-IS呈正相关，瘦素与HOMA-IR、稳态模型评估的胰岛细胞分泌指数(HOMA-β)和HOMA-IS呈负相关(P均<0.05)。结论与单纯使用胰岛素强化治疗相比，α-硫辛酸联合胰岛素强化治疗2型糖尿病更能减轻机体氧化应激程度并提高胰岛素的敏感性。氧化应激指标、脂肪细胞因子及胰岛素相关指标间可能有一定关联。

【关键词】α-硫辛酸；胰岛素抵抗； 氧化应激； 脂肪因子

DOI:10.3969/g.issn.0253-9802.2015.02.005

基金项目：金华市科技计划项目(2011A33494)

收稿日期:(2014-10-01)

Influence of α-lipoic acid in combination with intensive insulin therapy on adipokines and insulin resistance in newly diagnosed type 2 diabetes mellitusZhengWeiying,LouShixian,BaoHuilan,YingWeichan.JinhuaPeople’sHospital,Jinhua321000,China

Abstract【】ObjectiveTo observe the effect of α-lipoic acid in combination with intensive insulin therapy upon adipokines and insulin resistance in patients newly-diagnosed with type 2 diabetes mellitus and analyze the relationship among correlated factors. MethodsEighty-eight patients newly-diagnosed with type 2 diabetes mellitus were randomly divided into insulin alone and insulin combined with lipoic acid groups. All participants received intensive insulin therapy. The subjects in the combination group were administered with intravenous drip of α-lipoic acid (600 mg, twice daily). The overall course of treatment endured for 14 d in both groups. Parameters including blood glucose, blood lipid, plasma insulin, adiponectin, leptin, insulin sensitivity and secretion function of islet cells before and after treatment were statistically compared between two groups. Results ①GHbA1c, blood glucose, triglyceride and total cholesterol were significantly decreased after corresponding treatment in two groups (all P<0.05). BMI, HDL-C and LDL-C did not significantly differ before and after treatment (all P>0.05). ②Except for homeostasis model assessment of insulin sensitivity (HOMA-IS), all parameters were significantly improved after combined therapy in insulin combined with lipoic acid group(all P>0.05). Superoxide dismutase (SOD), glutathione (GSH), adiponectin and HOMA-IS in the insulin combined with lipoic acid group were all significantly higher compared with those in the insulin alone group, whereas leptin, fasting insulin and HOMA-IR in the combination group were significantly lower than those in the insulin alone group (all P<0.05). ③SOD and GSH were positively correlated with adiponectin, whereas negatively associated with leptin. adiponectin was positively correlated with HOMA-IR and HOMA-IS, but negatively correlated with HOMA-IR, HOMA-β and HOMA-IS (all P<0.05). ConclusionsCompared with intensive insulin therapy alone, combined therapy of α-lipoic acid and intensive insulin is able to alleviate the severity of oxidative stress and enhance the insulin sensitivity. There may be correlation among oxidative stress indexes, adipocytokines and insulin-related parameters.

【Key words】α-lipoic acid; Insulin resistance; Oxidative stress; Adipokines

2型糖尿病发病的核心因素是胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损。研究表明，脂肪组织具有重要的内分泌功能，由其分泌的多种细胞因子以及炎性因子通过内分泌、旁分泌和自分泌的途径广泛影响着机体的物质和能量代谢，与肥胖、2型糖尿病及其他与胰岛素抵抗关联的疾病密切相关[1-2]。研究表明，在炎症-胰岛素抵抗-2型糖尿病的病理生理过程中，脂肪组织分泌功能紊乱起了重要作用[3-4]。越来越多的证据表明脂肪因子和糖尿病发病及并发症之间密切相关。

近年来，研究发现强效抗氧化剂α-硫辛酸可改善2型糖尿病氧化应激状态，其超强的抗氧化能力备受关注[5-7]。目前研究证实脂联素、瘦素等与胰岛素抵抗密切相关，有关体外3T3-L1前脂肪细胞的研究表明，氧化应激对脂肪因子的表达有显著影响[8-10]。本研究旨在重点探讨α-硫辛酸能否影响2型糖尿病患者的脂肪因子水平，改善初诊2型糖尿病患者的胰岛素抵抗状态以及胰岛β细胞功能。

对象与方法

一、研究对象

2012年5月至2014年5月在本院门诊就诊的新发2型糖尿病患者88例为研究对象，均符合以下纳入及排除标准，纳入标准：诊断符合1999年WHO公布的2型糖尿病诊断标准，空腹血糖≥7.0 mmol/L和(或)餐后2 h血糖(2 h PG)≥11.1 mmol/L，GHbA1c≥6.5%；年龄18～65岁；未接受任何药物治疗。排除标准：1型糖尿病；急慢性糖尿病并发症；合并有严重慢性并发症如心、肝、肾功能不全；有其他内分泌系统疾病；有手术、严重外伤等应激情况；合并使用影响糖代谢的药物；合并肿瘤；临床资料不全。按就诊时的治疗顺序将88例编号及分组，奇数号入单纯胰岛素组，偶数号入联合硫辛酸组。单纯胰岛素组44例，男32例、女12例，年龄(49.3±8.1)岁；联合硫辛酸组44例，男30例、女14例，年龄(48.7±7.9)岁。2组治疗前一般资料及生化指标具可比性(表1)。本研究经本院伦理委员会批准，所有患者对治疗方案均知情同意。

二、方法

1. 治疗方案

2组均采用胰岛素强化治疗方案：3餐前5 min皮下注射门冬胰岛素(商品名诺和锐)，睡前(21:00)皮下注射中效胰岛素(商品名诺和灵N)，血糖控制目标为空腹血糖4.0～6.1 mmol/L、2 h PG 6.0～7.8 mmol/L，根据血糖水平调整胰岛素剂量，疗程14 d。联合硫辛酸组在上述胰岛素强化治疗基础上加用α-硫辛酸(商品名奥力宝)，治疗方案：生理盐水250 ml+α-硫辛酸600 mg，静脉滴注，2次/日，疗程14 d。

2组均在治疗第15日上午停用胰岛素与α-硫辛酸，于48 h后复查血液生化指标。在胰岛素治疗结束后，患者继续接受饮食、运动治疗，自测血糖，不服用任何降糖药。当患者在此期间内出现多次(超过3次以上)2 h PG≥11.1 mmol/L时，即继续予药物治疗，并剔除出本研究。治疗过程中出现与使用α-硫辛酸相关的不良反应者，剔除出本研究。

2. 检测项目

在治疗前和治疗结束第48 h用相同方法检测或计算以下指标：①血糖、血脂、胰岛素，所有研究对象治疗前夜空腹12 h后抽取空腹静脉血，采用雅培AEROSET全自动生化分析仪测定血清总胆固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C、空腹血糖，采用柱层析法测定GHbA1c，采用放射免疫法测定胰岛素。餐后2 h再抽取静脉血测2 h PG。②氧化应激指标丙二醛、超氧化物歧化酶(SOD)以及还原型谷胱甘肽(GSH)，采用ELISA法(试剂盒购自南京)测定血浆丙二醛、SOD以及GSH水平，操作严格按说明书步骤进行。③脂肪细胞因子脂联素及瘦素，采用ELISA法(试剂盒购自南京)测定血浆脂联素、瘦素水平，操作严格按说明书步骤进行。④计算胰岛素相关指标，稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5，稳态模型评估的胰岛细胞分泌指数(HOMA-β)=20×空腹胰岛素/(空腹血糖-3.5)，稳态模型评估的胰岛素敏感性指标(HOMA-IS)= 1/(空腹血糖×空腹胰岛素)。

三、统计学处理

结果

一、单纯胰岛素组及联合硫辛酸组一般资料、血糖及血脂比较

单纯胰岛素组4例(男3例、女1例)，联合硫辛酸组3例(男2例、女1例)因病情好转，未完成14 d疗程即出院，联合硫辛酸组1例(女)不愿继续使用硫辛酸退出本研究，2例(男1例、女1例)使用硫辛酸后出现头晕、恶心，退出本研究。最后根据要求实际完成治疗的病例数为单纯胰岛素组40例、联合硫辛酸组38例。治疗后，2组GHbA1c、空腹血糖、2 h PG、甘油三酯、总胆固醇较治疗前显著下降(P均<0.05)。BMI、HDL-C、LDL-C与治疗前比较差异无统计学意义(P均>0.05)。治疗后2组间血糖、血脂比较差异无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1　单纯胰岛素组及联合硫辛酸组治疗前、后各项指标比较 ± s)

注：与治疗前比较，aP<0.05

二、单纯胰岛素组及联合硫辛酸组氧化应激指标、脂肪细胞因子及胰岛素相关指标比较

2组治疗前的氧化应激指标、脂肪细胞因子及胰岛素相关指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。除HOMA-IS，联合硫辛酸组的其它指标治疗后均较治疗前有改善(P均<0.05)。治疗后2组丙二醛、HOMA-β比较差异无统计学意义(P均>0.05)；但联合硫辛酸组SOD、GSH、脂联素及HOMA-IS均高于单纯胰岛素组，瘦素、空腹胰岛素、HOMA-IR则低于单纯胰岛素组(P均<0.05)。见表2。

三、氧化应激指标、脂肪因子与胰岛素敏感性的相关性分析

校正性别、年龄、病程后进行偏相关分析，将治疗组治疗后与对照组治疗后抗氧化能力变化率绝对值，分别与脂联素、瘦素测量指标变化率绝对值进行相关分析，发现SOD、GSH与脂联素呈正相关(分别为r=0.20、P=0.031 和r=0.25、P=0.024)，SOD、GSH与瘦素呈负相关(分别为r=-0.14、P=0.042和r=-0.17、P=0.038)。采用同样分析方法发现脂联素与HOMA-IR、HOMA-IS呈正相关(分别为r=0.31、P=0.021和r=0.39、P=0.014)，与HOMA-β无明显相关性(r=0.12、P=0.08)，瘦素与HOMA-IR、HOMA-β和HOMA-IS呈负相关(分别为r=-0.21、P=0.024，r=-0.19、P=0.041 和r=-0.27、P=0.017)。

讨论

胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要特点，与糖脂毒性、炎症因子及氧化应激密切相关，随着脂肪增多，脂联素、瘦素水平发生改变，上述因素通过胰岛素干扰血糖控制的信号传递途径导致胰岛素抵抗和胰岛功能受损。2型糖尿病患者常有脂联素下降和瘦素升高，提示脂肪因子的改变与胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能相关。脂肪因子对胰岛素信号转导影响的机制有多种，包括直接下调胰岛素信号系统多种重要的信号分子或蛋白表达、通过信号途径的交互作用干扰胰岛素信号转导蛋白的功能活性、通过增强胰岛素信号传递的负性凋节因子减弱胰岛素的信号功能等，而这些可能的机制都与氧化应激相关。氧化应激是引起2型糖尿病胰岛β细胞损伤和胰岛素抵抗的主要机制，也是脂肪因子在2型糖尿病中表达异常的机制之一[11-12]。脂肪组织在胰岛素抵抗和代谢综合征中发挥重要作用，脂肪组织的积聚与机体的氧化应激水平呈正相关[13-14]。脂联素、瘦素等脂肪因子被发现后，脂肪因子在肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病发病机制中的作用也倍受关注[15]。

表2　单纯胰岛素组及联合硫辛酸组氧化应激指标、脂肪细胞因子及胰岛素相关指标比较 ± s)

注：与治疗前比较，aP<0.05

糖尿病患者持续高血糖既会直接损伤胰岛素细胞，又会加重胰岛素抵抗，故应早期控制血糖，减轻高糖毒性，强化胰岛素治疗对初诊2型糖尿病患者较有效，在控制血糖，改善胰岛素细胞功能上有显著优势。本研究结果显示，胰岛素强化治疗后患者糖尿病相关指标均有改善，与国外研究结果一致[16]。国内外众多研究表明糖尿病患者体内的氧化应激水平高于正常人，血糖的控制水平和氧化应激密切相关，我们的研究结果也显示经胰岛素强化治疗后患者氧化应激指标均有改善[17-20]。α-硫辛酸具有强大的抗氧化功能，我们发现，相较于单纯胰岛素组，联合硫辛酸组治疗后的抗氧化能力更高，胰岛素敏感性改善更明显。进一步的相关分析显示，SOD、GSH与脂联素、瘦素相关，脂联素与HOMA-IR、HOMA-IS相关，瘦素与HOMA-IR、HOMA-β和HOMA-IS相关，提示α-硫辛酸改善胰岛素抵抗可能是通过提高氧化能力影响脂肪因子活性而实现的，经α-硫辛酸抗氧化治疗后，糖尿病患者氧化应激能力得到改善，并通过影响脂联素和瘦素的表达而改善胰岛素抵抗。

综上所述，α-硫辛酸可能通过改善氧化应激-炎症因子-脂肪因子-胰岛素抵抗的恶性循环途径改善糖尿病患者的胰岛素抵抗，进一步的分子机制尚需更深入地研究。

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(本文编辑:洪悦民)

临床研究论著