黄褐斑治疗新靶点

杨 鹏, 麦 跃, 孙林潮，张雅洁，杨慧兰，

1.深圳美莱医疗美容医院 广东 深圳 5180022.长沙美莱医疗美容医院皮肤科湖南 长沙 410000；3. 暨南大学医学院第二附属深圳市人民医院皮肤科 广东 深圳 518020;4.4. 南方医科大学附属广州军区广州总医院皮肤科 广东 广州510010

黄褐斑治疗新靶点

杨 鹏1, 麦 跃2, 孙林潮2，张雅洁3，杨慧兰4，

1.深圳美莱医疗美容医院 广东 深圳 518002
2.长沙美莱医疗美容医院皮肤科湖南 长沙 410000；
3. 暨南大学医学院第二附属深圳市人民医院皮肤科 广东 深圳 518020;
4.4. 南方医科大学附属广州军区广州总医院皮肤科 广东 广州510010

黄褐斑；治疗靶点；

黄褐斑是一种常见的主要发生于面部的黄褐色色素沉着斑，主要累及亚洲女性人群。虽然黄褐斑发病与内分泌有内在的联系，但其具体病因及发病机制尚不完全清楚，导致各种治疗方法褒贬不一，疗效不确切。以往黄褐斑发病机制研究主要侧重在黑素的合成和代谢途径，治疗原则是抑制黑素细胞的活性和促进黑素的代谢[1]，故黄褐斑的光电治疗成为一个热点，在临床上也取得了较好的效果，但近年来随着敏感性皮肤发病率日益增多，光电治疗对黄褐斑的效果逐渐降低，且目前越来越多的研究表明皮肤的屏障功能受损和皮肤微炎症等因素均在黄褐斑的发病过程中发挥着重要的作用。本文就黄褐斑和皮肤屏障的关系探讨黄褐斑治疗新靶点。

1 黄褐斑病因流行病学改变

黄褐斑的病因十分复杂。大致可分为遗传因素、物理性因素(如紫外线等)、化学性因素(如重金属砷、锡、银、汞等物质刺激)、内分泌因素(妊娠、垂体、甲状腺、肾上腺、性腺功能紊乱等致黄体酮、雌激素水平变化)、皮肤表面菌群失调、代谢性因素等几大类。以往黄褐斑病因流行病调查最突出的病因是遗传、内分泌紊乱和日晒[2]。近年研究表明[3-4]敏感性皮肤在各地区黄褐斑发病因素的流行病学调查研究中越来越突出，逐渐被引起重视。而皮肤的敏感性主要是因为皮肤屏障功能的损坏导致。表皮屏障功能对皮肤炎症形成都具有重要的调节作用。早期就有学者等[5]提出皮肤屏障受损会导致皮肤色素沉着。研究证明[6]UV辐射导致皮肤损伤的作用机制是在破坏皮肤屏障功能的基础上进而引发皮肤功能的普遍退化和衰老。葛西健一郎[7]甚至认为黄褐斑的产生与过度的慢性刺激造成皮肤屏障的破坏有直接的关系。说明黄褐斑的产生与敏感性皮肤导致皮肤炎症性因素的增加紧密相关，致使黄褐斑病因流行病学的改变。近年来随着环境因素改变，空气污染在黄褐斑的发生作用也引起关注[8]。根据以上病因我们可以分为原发性和继发性两大类，原因不明的我们称之为原发性，如内分泌因素、代谢性因素等导致的。本身有独立而明确的病因称之为继发性，如物理性、化学性和炎症性因素。

2 屏障功能受损与黄褐斑的发病机制

皮肤屏障功能是维持皮肤正常生理的重要结构,由具有亲水性的角质细胞间隔地“堆砌”于连续的富含非极性特定脂类的疏水性细胞间基质中而形成一种特殊的“砖- 墙”结构体系[9]。主要功能是防止外界有害刺激如各种化学物质和病原微生物等经皮渗透，同时能够承受机械外力作用并具有调节经皮水分流失(TEWL)。皮肤屏障的破坏，致使皮肤处于一种高度敏感的状态, 不完整的皮肤屏障使外源性的抗原容易透过皮肤进入体内，被抗原呈递细胞呈递后引起变态反应。皮肤神经末梢结构发生变化,皮肤感觉神经纤维信号传导释放增多和免疫反应性增强[10]，少量抗原即会使皮肤产生较强的变态反应，导致轻微的炎症反应，发生炎症后色素沉着（PIH）。在相同紫外线的照射下，酪氨酸酶的活性及黑素相关蛋白激酶更易增加，黑素细胞活性增强，色素颗粒分泌增多。同时角质层水分减少，角质形成细胞功能与结构障碍，不能将黑素及时运输到表皮导致黑素代谢障碍。何黎等[11]对四种类型黄褐斑进行无创性皮肤生理功能测试，研究结果显示黄褐斑患者皮肤角质层含水量减少，经表皮水分丢失( TEWL) 增多，有力说明了黄褐斑患者存在皮肤屏障功能受损，颜面部皮肤表现干燥，局部易激发炎症反应，血管扩张，最终导致色素沉着。皮肤屏障受损导致的血管扩张也可能是导致黄褐斑因素之一。Kim 等[12]对黄褐斑皮损进行活检发现与附近非皮损部位相比，血管内皮生长因子在角质形成细胞中有更高的表达。

既往对于黄褐斑的病理特征描述为黄褐斑皮损区黑素细胞的合成黑素功能活跃，基底层黑素颗粒增加，但无黑素细胞的增殖。但近年来的研究显示[13]部分黄褐斑患者黄褐斑皮损区具有炎性反应特征改变，表现为各组对比得出炎症症状和事件触发了黄褐斑病变，并且炎症组对比非炎症组来说真皮包含了更多的CD68+噬黑色素细胞，CD117+肥大细胞和LCA+白血球。在亚洲皮肤中炎症临床特征和炎症细胞的增加参与了黄褐斑病变的发展。同时另有证据显示[14]在黄褐斑皮损区出现炎性因子产生基底膜损伤，导致表皮功能活跃的黑素细胞和黑素颗粒进入真皮，产生持久性的色素沉着，从而使黄褐斑难治化。所以，根据病理提示，在临床上需要对黄褐斑区分为炎症性和非炎症性群组，在治疗原则上需要区别对待。

3 黄褐斑治疗新靶点

随着激光和强脉冲光的出现，针对黄褐斑的治疗方法层出不穷，取得了肯定的疗效。主要治疗原则遵循选择性光热作用等激光原理[15-16]，破坏黑素颗粒、加速黑素小体降解和增加黑素的代谢[17]。同时辅助减少诱因的刺激(如防晒、调节内分泌)。但临床上也出现了一些副作用。特别在亚洲人群中，强脉冲光和Q开关激光疗效短暂且可逆转，炎症后色素沉着很常见，伴随着高复发率[18]。临床上低能量Q 开关1064nm Nd：YAG 激光当频繁进行黄褐斑治疗可能引起斑驳状色素脱失[19-20]。

近两年来，在临床治疗中观察到，光电治疗对黄褐斑的效果有降低的趋势，同时出现光电治疗后甚至出现黄褐斑加重趋势。追其原因，更多的研究表明随着敏感皮肤人群的增加，炎症性黄褐斑皮肤屏障功能受损，在进行激光或其他针对黑素的治疗时，往往刺激皮肤的炎症反应更加激烈，从而导致黄褐斑症状的加重[21]。如同常见的过敏性皮炎和银屑病等皮肤疾病都表现屏障功能降低,表皮屏障破坏的复杂反应不同程度地参与或触发这类疾病的病因及病理过程。以往多是针对临床表现进行对症治疗,并未对恢复皮肤屏障功能这一靶点进行有针对性的探讨,近来研究发现协助表皮屏障重建对该类疾病的治疗起到一定的作用[22]。同理，基于这种新观念，我们应重新审视黄褐斑的治疗方法，对于黄褐斑的治疗不仅需要治疗原发皮损，还应重建受损的皮肤屏障功能放在治疗首位。通过屏障功能的重建，减少皮肤的刺激，消除炎症反应，稳定黑素细胞，减少色素沉着，对黄褐斑的治疗具有非常重要的意义。

4 皮肤屏障重建

4.1 皮肤屏障可以分为广义与狭义的屏障。广义的屏障主要指的是皮肤各层间的结构的相关的屏障；而狭义的主要是指皮肤角质层的有关屏障。“砖-砂浆”模型常用于描述角质层的双室系统，其中角质形成细胞构成砖块，特定脂质是“砂浆”或“水泥”， 维持和保证“砖”和“灰浆”两个组分以及他们功能的正常才能确保皮肤的完整性、正常的水合作用和老化角质形成细胞的脱落。皮肤屏障重建就是“砖-砂浆”结构体系的重建，涉及到两个方面：皮脂膜的完善和角质细胞增殖与分化。

4.2 皮脂膜的修复主要通过使用适合的生理性脂质和外涂保湿剂进行屏障修复。角质层角质形成细胞问复层板层膜结构是屏障功能的主要结构，适当比例的脂类混合物是形成正常复层板层膜结构的基础，三种脂类(胆固醇、脂肪酸和神经酰胺)以最佳比例混合同时外用可加速皮肤屏障功能的恢复。同时保湿剂用以模拟人体皮肤中由油、水、天然保湿因子(natural moisturizing factor NMF)组成的天然保湿系统，能够在皮肤表层构筑封闭性的保护膜，让角质层的水合状态情况提升，有助于延缓水分丢失、增加真皮一表皮水分渗透、为皮肤暂时提供保护、减少损伤、促进修复过程。

4.3 角质层细胞的修复主要是促进角质细胞的增殖和分化。皮肤滚针的运用，可以通过对表皮基底层细胞组织的刺激与修复而达到治疗目的。该治疗原理分为两个阶段[23-24]，第一阶段是损伤的阶段，主要特征是创伤和出血，释放血小板，因为炎症导致中性粒细胞趋化。这些细胞释放生长因素，如TGF-α，TGF-β，血小板衍化生长因子，激活蛋白3，结缔组织生长因子。这些生长因子改变角质细胞和成纤维细胞的活性。第二阶段是损伤愈合阶段，中性粒细胞是由单核细胞取代,当组织形成和扩散导致上皮形成,血管生成,胶原蛋白的生产。这个时候成纤维细胞产生胶原蛋白III,弹性蛋白、粘多糖、蛋白聚糖。同一时间内，单核细胞分泌纤维细胞生长因子，血小板衍化生长因子，TGF-α，TGF-β，表皮角质细胞迅速从损伤处迁移、增殖，导致表皮变厚。同时皮肤滚针可以在皮肤表面创建很多微通道，提高药物(生长因子或抑制酪氨酸药物)的透皮吸收[25]。

4.4 抗炎、抗刺激。天然皮脂膜中的亚油酸、亚麻酸具有一定的抗刺激、抗敏作用，增加一些活性物质，如：天然活泉水、植物提取物等，在恢复皮肤屏障的同时可抵抗皮肤的炎症、刺激反应。

4.5 纠正pH值。pH值可影响皮肤屏障功能，Mauro等[26]人试验证明：将屏障功能破坏后的动物皮肤放在中性(pH 7.4)缓冲液时，屏障功能的恢复速度减慢，而在酸性(pH 5.5)缓冲液可纠正中性缓冲液所致的屏障功能的异常改变。因此，在恢复患者皮肤屏障功能时，还需注意调整皮肤的局部pH值，禁用含碱性皂基的清洁剂洁肤。

综上所述，皮肤屏障功能的重建成为黄褐斑治疗的新靶点。我们回顾了黄褐斑病因流行病学的改变，说明了黄褐斑治疗失败与加重的原因，皮肤屏障功能的障碍导致对外部的刺激效应放大，同时产生的皮肤微炎症，导致色素沉着，这些新观察推论一个强有力的理由，黄褐斑的治疗新方式——表皮屏障重建疗法。我们应根据皮肤屏障的结构提示我们在进行皮肤滚针治疗的同时应根据不同皮肤类型使用保湿、舒缓的医学护肤品，以恢复皮肤屏障[27]。

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