医源性肉毒毒素中毒的临床表现及救治原则

吴晓军 金蓉 刘颖 王曼 杨军 王琳

·论著·

医源性肉毒毒素中毒的临床表现及救治原则

吴晓军 金蓉 刘颖 王曼 杨军 王琳

目的 探讨医源性肉毒毒素中毒的临床表现及救治原则。方法 共收治了96例以美容为目的注射肉毒毒素后导致中毒的患者，采用肉毒抗毒素注射进行救治，并辅以支持疗法。结果 根据中毒具体情况，在给予肉毒抗毒素、系统性支持疗法以及对症治疗后，能迅速控制病情，有效改善症状体征，预后良好，所有患者均未出现进一步中毒的严重反应。结论 注射肉毒毒素中毒后，尽早给予肉毒抗毒素和相应支持治疗是十分必要和有效的。

肉毒毒素 中毒 救治

A型肉毒毒素中毒是由肉毒梭状芽孢杆菌外毒素引起的严重的麻痹性疾病。肉毒杆菌是生物界已知肉毒梭菌Hall株经发酵制备而得，毒性超强，被归为威胁公共安全的A类生物战剂，达到一定剂量可致人中毒甚至死亡。衡力说明书中标注其推算中毒量和致死量是2 500～3 500 U，一次用量建议不超过500 U。注射美容的一般用量为100～200 U，也可达400～500 U，远低于中毒量，并且只是注射到局部肌肉组织。所以肉毒毒素注射美容，只要按照医学常规正确使用，一般不会出现严重中毒情况。然而，近来医用肉毒毒素中毒一度有爆发趋势，多地出现不同程度的肉毒毒素中毒事件，主要是非法假冒产品引起的。非法假冒肉毒毒素，其制备工艺、技术都无法达到安全要求，产品的毒性控制和药理稳定性无法保证，而其中任何一个环节出现问题都有可能是致命的。甚至一些非法假冒产品标注50 U或100 U的肉毒毒素含量，实际含量却是几百甚至上千单位。本文旨在探讨医源性肉毒毒素中毒的临床表现及救治原则。

1 资料和方法

1.1 临床资料

2016年3月至6月间，接收因注射肉毒毒素进行美容治疗而导致中毒的患者96例，其中注射瘦小腿36例，注射瘦咬肌48例，注射除皱1例，其他肉毒毒素注射项目11例。分别于注射后1 d至2周出现全身乏力、头痛、头晕等症状，继而出现眼睑下垂、瞳孔扩大、复视、斜视及眼内外肌瘫痪、抬头困难、口腔分泌物增多等症状。重症患者出现吞咽、咀嚼、言语、呼吸困难，视觉模糊等症状。潜伏期越短，病情越重，高峰期过后症状逐渐缓解，呼吸、吞咽及言语困难先行缓解，随后其他肌肉瘫痪也逐渐恢复，视觉恢复较慢，有时需数月之久。

1.2 治疗方法

收治后立即以最快速度申请肉毒抗毒素进行注射，并辅以支持疗法。首先进行肉毒抗毒素注射前皮试：首次剂量1 000单位，用氯化钠注射液将抗毒素稀释10倍 （0.1 mL抗毒素加0.9 mL氯化钠注射液），在前掌侧皮内注射0.05 mL，观察30 min。注射部位无明显反应者，即为阴性，可在严密观察下直接注射抗毒素。如注射部位出现皮丘增大、红肿、浸润，特别是形似伪足或有痒感者，为阳性反应，必须用脱敏疗法进行注射治疗。皮试时如注射局部反应特别严重或伴有全身症状，如荨麻疹、鼻咽刺痒、喷嚏等，则为强阳性反应，应慎重考虑是否使用抗毒素进行治疗。如必须采用肉毒抗毒素进行治疗，则必须在抗过敏治疗与抢救措施充分具备的情况下方可实施。

1.3 肉毒抗毒素使用方法

①皮下注射：上臂三角肌附着处注射；②肌内注射：上臂三角肌中部或臀大肌外上部；③静脉注射：皮下或肌内注射无异常者方可采用，且注射后需要观察30 min。一般第1次注射10 000～20 000 IU，以后视病情决定，每隔约12 h注射1次。只要病情开始好转或停止发展，即可酌情减量或延长间隔时间。抗毒素治疗总量视中毒症状的轻、中、重，一般分别为6、10、20万单位。

1.4 辅助治疗

包括绝对卧床、输液、给予营养神经药物（弥可保、胞磷胆碱钠、吡拉西坦片等）和大剂量Vit B复合物，注意保持呼吸道通畅、给氧。如有呼吸系统障碍，需采用气管插管和呼吸机辅助治疗，并细致护理。

2 结果

在给予肉毒抗毒素、系统性支持疗法和对症治疗后，能迅速控制病情，有效改善症状体征，预后良好，本组均未出现进一步中毒的严重反应。

3 讨论

3.1 肉毒抗毒素治疗

目前肉毒素治疗性抗体中只有马血清多克隆抗体被用于临床，而国内唯一的肉毒抗毒素是由兰州生物制品研究所生产的，主要成分是经胃酶消化后的马肉毒免疫球蛋白，规格为10 000 IU/瓶（A型）。

抗体中和作用可能通过直接中和与间接中和发挥作用，直接中和作用指的是中和抗体与毒素结合，封闭其受体结合位点或改变毒素的构象，从而阻止毒素与相关细胞受体的结合及进入细胞内部；间接中和作用是指中和抗体与毒素结合后形成免疫复合物，而免疫复合物易被巨噬细胞吞噬消除并且可以激活补体系统促进毒素清除。

一般认为肉毒素的半衰期为10 h左右，注射24 h约代谢60%，所以理论上来说，注射肉毒素出现中毒症状后再使用肉毒抗毒素治疗，救治的效果可能非常有限，认为肉毒抗毒素只对食物性肉毒素中毒患者有效，对注射性肉毒素中毒患者不会有明显的治疗效果。但我们在临床中却发现结果相反。无论中毒症状轻重，患者应用肉毒抗毒素治疗后症状均明显控制并改善。即使中毒超过2周的患者，使用肉毒抗毒素后症状改善依然非常明显。当然，越早治疗，症状、体征改善越明显。

目前，肉毒抗毒素属国家严控药物，从申报到药物配送，需要数天时间，所以一旦收治肉毒素中毒患者，需马上进入上报-申请-配送程序，才能及时领取肉毒抗毒素实施治疗，否则会延误抗毒素的有效治疗。另外，肉毒抗毒素对于人体而言属于异源蛋白，9%的人使用后可能会引起过敏反应，同时还存在潜在病毒污染等问题，需谨慎应用。正在研发的单克隆抗体和基因工程抗体具有诸多优势，但还未投入临床应用。

3.2 支持疗法

支持疗法是治疗过程中非常重要的环节，特别是在一时没有肉毒抗毒素的情况下，支持疗法和对症治疗几乎成为唯一有效的救治手段。卧床休息、加强营养、给予神经营养药物、补充大量的多种维生素，以及有效的对症治疗，是最优的解救措施。对伴有呼吸困难的患者，要注意改善呼吸功能及加强呼吸道监护，这是转危为安的关键。肉毒素中毒时，患者呼吸肌麻痹既可缓慢发生也可迅速发生，所以监管患者呼吸功能十分重要，一旦发现存在CO2潴留和（或）呼吸性酸中毒时，应立刻采取有效措施。必要时立即气管插管或气管切开，实施机械通气以保证足够的通气量，同时重视呼吸道感染的预防。辅助呼吸原则是：早上晚撤。

［1］ 何星，苗承辉，李小娟，等.注射用A型肉毒毒素的生物学特性及质量分析［J］.中国生物制品学杂志，2012，25（11）：1488-1491.

［2］ 余云舟，孙志伟，郑涛，等.肉毒毒素防治药物的研究进展［J］.军事医学，2012，36（12）：954-958.

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The Clinical Manifestation and Treatment Principle of Intoxication of Iatrogenic Botulinum Toxin

WU Xiaojun，JIN Rong，LIU Ying，WANG Man，YANG Jun，WANG Lin.Shanghai Ninth People's Hospital，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200011，China.Corresponding author：JIN Rong
（E-mail：jinrong1111@126.com）.

Objective To explore the clinical manifestation and treatment principle of intoxication of iatrogenic botulinum toxin.Methods Ninty－six patients with intoxication due to injection of botulinum toxin for beauty were treated with antitoxin injection and supporting treatments.Results Based on the specific intoxication，after making the treatment with antitoxin，systematic supporting treatments and purposeful treatments，the patients'symptoms and signs were quickly controlled with better prognosis and without further severe reaction.Conclusion It is very necessary and urgent to give the antitoxin and corresponding treatments after intoxication of botulinum toxin injection.

Botulinum toxin；Intoxication；Treatment

R622

A

1673－0364（2016）04－0254－02

10.3969/j.issn.1673-0364.2016.04.012

200011 上海市 上海交通大学医学院附属第九人民医院。

金蓉（E-mail：jinrong1111@126.com）。

（2016年7月18日；

2016年8月9日）