TH、Lp-PLA2、血脂与非痴呆型血管性认知功能障碍的相关性研究

2016-01-14尹楠,岳月红,邢星等

河北医药 2015年22期

·论著·

尹楠岳月红邢星段瑞生

作者单位： 050051石家庄市，河北省人民医院神经内一科

【摘要】目的观察非痴呆型血管性认知功能障碍(VCIND)患者的甲状腺激素(TH)、脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)及血脂水平及其与认知功能之间的关系。方法根据VCIND入组及排除标准，筛选53例患者为VCIND组，再选取性别及年龄相匹配的53例患者设为对照组，检测2组血TH、Lp-PLA2、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)水平并予以比较。结果VCIND组血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、总甲状腺素(TT4)、游离甲状腺素(FT4)水平明显低于对照组，血浆Lp-PLA2、TC、LDL水平均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，2组间三碘甲状腺原氨酸(TT3)、促甲状腺素(TSH)水平差异无统计学意义(P>0.05)。结论VCIND患者的甲状腺激素水平降低、脂蛋白磷相关磷脂酶A2、血脂水平较对照组升高，其表达可能与VCIND的发生发展有关，是VCIND的重要影响因素。

【关键词】甲状腺激素；脂蛋白磷相关磷脂酶A2；血脂；非痴呆型血管性认知功能障碍

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2015.22.019

【中图分类号】R 749.1【文献标识码】A

收稿日期：(2015-06-11)

随着人口老龄化的到来以及脑血管疾病的高发，血管性痴呆(vascular dementia，VaD)发病率逐年上升，严重影响到患者卒中后的临床康复及生存质量。作为目前惟一可防治的痴呆类型，控制VaD前期即非痴呆型血管性认知障碍(vascular cognitive impairment of none dementia，VCIND)相关危险因素及早期诊断、干预其进展成为临床和研究的热点[1,2]。甲状腺激素(thyroid hormone，TH)对人类中枢神经系统的发育成熟、正常功能的维持与调节至关重要，并与智能的发育密切相关。近年有研究证实，甲状腺功能异常云波及到血浆甲状腺激素水平的变化，这种情况往往与认知功能障碍的发生有一定关联[2]。脂蛋白相关性磷脂酶A2(lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2)是一类与心血管疾病密切相关的炎性因子[3]，又被认为是痴呆的独立危险因素之一[4]，其与VCIND的相关性则有待研究。高脂血症作为脑血管病公认的危险因素之一，近年来有人提出，降脂治疗可能通过降低脑血管病的发病率，从而影响脑血管病重要并发症——血管性认知障碍(VCI)的发生。本文旨在观察TH、Lp-PLA2和血脂等指标在VCIND患者外周血中的表达情况，同时探讨这些指标与VCIND的相关关系，以期为VCIND的早期诊治和一级、二级预防提供有力的科学依据。

1资料与方法

1.1一般资料选取2014年7月至2015年3月在我院神经内科住院和(或)门诊诊治的VCIND患者，共53例(VCIND组)，其中男28例，女25例；年龄61～80岁，平均年龄(70±7)岁。选取同期的认知功能和记忆力均正常的53例健康体检者作为对照组，其中男30例，女23例；年龄63～79岁，平均年龄(71±7)岁。2组一般资料有可比性。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准：VCIND组患者均符合以下诊断标准[5,6]：①有脑血管病的危险因素或有脑血管病的存在；②认知功能损害被认为是血管性的，呈现突然起病、波动性进展；③记忆力有轻度损害或能保留；④日常生活能力量表评分(ADL)≤23分；⑤蒙特利尔认知评估量表评分(the Montreal cognitive assessment，MoCA)<26分；⑥存在认知功能障碍，但不符合痴呆的诊断标准。

1.2.2排除标准：所有入组病例无意识障碍、精神发育迟滞或其他影响认知功能的神经精神类疾病；无卒中所致构音障碍、失语或严重肢体瘫痪而不能完成检查者，无脑肿瘤、颅脑外伤、神经外科手术史、交通性脑积水、系统性感染且排除失明、失聪、严重心血管疾病、糖尿病、肝肾功能异常、系统性红斑狼疮等躯体疾病；排除老年性痴呆及抑郁症患者；无垂体、肾上腺、甲状腺功能减退等相关病史。

1.3方法

1.3.1量表评分：所有研究对象均在入组后12 h内由受过神经心理学专门培训的神经内科医师完成简易精神状态量表(mini-mental status examination，MMSE)、MoCA的测定及最终的认知功能诊断。

1.3.2实验室检查项目：所有入组患者均空腹12 h于清晨经标准静脉穿刺术留取静脉血送检，检测总甲状腺素(total thyroxine，TT4)、游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)、总三碘甲状腺原氨酸(total triiodothyronine，TT3)、游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、促甲状腺素(thyroxine stimulating hormone，TSH)、脂蛋白相关性磷脂酶A2(lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)。

2结果

2.12组临床资料比较2组年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。VCIND组MMSE评分及MoCA评分明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表12组临床资料比较

项目VCIND组对照组P值年龄(岁)70.31±7.3871.26±6.71>0.05MMSE(分)18.12±3.5428.63±4.28<0.01MoCA(分)19.04±4.5728.01±1.47<0.01

2.22组TH水平比较2组各指标相比较，VCIND组血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、总甲状腺素(TT4)、游离甲状腺素(FT4)水平均明显低于对照组(P<0.05)，而三碘甲状腺原氨酸(TT3)、促甲状腺素(TSH)水平2组差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.32组Lp-PLA2水平比较2组相比较，VCIND组血浆Lp-PLA2水平[(20.35±2.07) μg/L]高于对照组[(11.20±1.36)μg/L]，2组比较差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

2.42组血脂水平比较VCIND组与对照组相比较，VCIND组患者血浆中TC、TG、LDL水平均高于对照组，HDL水平低于对照组，经检验后TC、LDL水平与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.01)，而TG、HDL水平2组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

3讨论

VCIND是VCI的一个亚型或称最早阶段，认知功能受损程度尚未达到痴呆的标准，患者认知功能、记忆力及日常生活能力下降，易进展为VaD或混合性痴呆(MD)，给家庭、社会带来沉重的负担，因此，早期诊断及治疗显得至关重要[7]。但因VCIND存在病情隐匿，诊断困难的特点，寻找更多相关危险因素更有助于提高对疾病的识别和把握，并可对疾病的病情发展进行有效干预，以达到延缓或逆转VCIND的结局的目的。

表2VCIND组和对照组TH和Lp-PLA2水平比较

TH水平VCIND组对照组P值TT3(nmol/L)1.40±0.421.52±0.39>0.05FT3(pmol/L)3.91±1.866.07±2.10<0.01TT4(nmol/L)81.57±12.70109.86±11.71<0.01FT4(pmol/L)13.08±1.7615.64±2.38<0.05TSH(μU/ml)2.31±1.382.03±1.45>0.05Lp-PLA2(μg/L)20.35±2.0711.20±1.36<0.01TC(mmol/L)5.48±0.463.89±0.75<0.01TG(mmol/L)1.63±0.571.05±0.62>0.05LDL(mmol/L)3.44±0.232.29±0.21<0.01HDL(mmol/L)1.20±0.221.26±0.42>0.05

广泛应用于临床的认知功能筛查量表是诊断VCIND的重要神经心理学评估手段。其中，MMSE量表在国内外应用甚广，是痴呆筛查的首选量表，覆盖时空定向力、记忆力等共7个方面，也是标准化智力状态检查工具之一，具有标准化程度及特异度高、重复性好等优点。MoCA 量表在MMSE量表的基础上制定，弥补了后者的缺陷，对认知功能障碍可进行快速筛查，补充了执行功能等认知领域，覆盖领域广，敏感程度高[8]。因此本试验采用MMSE量表和MoCA量表相结合的方式共同为VCIND患者的认知情况做出评价，以保障诊断的正确可靠。

近年来内分泌激素的研究广受关注，TH与认知功能密切相关，其中TT3可调节中枢神经系统乙酰胆碱递质及其合成相关的胆碱酯酶、胆碱乙酰转移酶，激发其活性，进一步促进中枢神经系统干细胞及胶质细胞的分化及形成，对于中枢神经系统的发育成熟及脑功能的稳定都极其重要[9]。成年人TH缺乏，影响海马NR1 mRNA表达，从而影响个体的学习和记忆行为[10]。目前大量数据显示，心脑血管疾病均导致血清TH水平发生改变。脑卒中急性期，病灶及周边组织水肿,颅内压增高多使下丘脑-垂体-甲状腺轴(HPT)直接或间接受损，甲状腺功能减低，导致TH合成、代谢受到抑制，引起血T3含量降低，即低T3综合征，从而引发体内糖、核酸、蛋白质的代谢异常，进而影响脑组织三大物质的能量代谢障碍[11]，使脑组织细胞发生退行性变，或使受损的神经元细胞自我修复出现障碍，引起认知功能障碍的发生和发展。

研究证实，FT3与认知功能衰退呈显著相关，可作为老年人认知功能减退的指标，而TSH与情节记忆及继发性记忆相关[11]。也有文献报道,甲状腺功能及激素水平正常的健康老年群体中,T4水平与总体认知功能呈正相关,即T4水平越高，其认知功能越好，而未患痴呆的老年女性中,T4水平越低,发生认知功能障碍的危险就越大[12]。本研究中VCIND组FT3、TT4、FT4水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，而其他甲状腺激素(TT4、TSH)2组间相比较，差异无统计学意义(P>0.05)，亦提示T4在VCIND这一疾病的发生发展过程中可能发挥一定的作用，TH的这一变化与VCIND患者本身的神经-内分泌-免疫网络系统自稳调节紊乱密切有关[11]。同时，老年时期发生的甲状腺功能异常与VCIND具有相似的表现，因此前者常被误诊为VCIND。发病早期确诊并及时治疗,是可以治愈的，应引起临床各科医生的重视，尽早干预，防止其进一步发展为VaD。而对于甲状腺功能正常的VCIND患者给予甲状腺激素替代治疗对患者认知功能损害能有怎样的改善，及激素水平的最适范围，目前尚无相关报道，临床上尚需进一步研究。

Lp-PLA2是由巨噬细胞分泌的，与不稳定动脉硬化斑块形成密切相关的水解酶，也是近年来引起广泛关注的一种重要炎性标志物[13]，大部分与低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)结合形成复合物而在血液中循环，形成一个炎症信号传导通路，产生促炎递质及斑块形成产物，直接介导局部血管炎性反应，促进动脉粥样硬化性斑块的形成，同时Lp-PLA2还可使动脉粥样硬化性斑块的稳定性降低，斑块破裂及脱落直接导致脑缺血损害及脑血管事件的发生,进而增加发生认知功能障碍、痴呆甚至猝死的危险性[5]，已成为心脑血管疾病中新的治疗靶点。本研究中，Lp-PLA2在VCIND组中表达水平增高，推测高水平Lp-PLA2可能与认知功能障碍相关，可能是VCIND的独立危险因素。因而，Lp-PLA2可作为VCIND早期血清学标志物,从而反映认知功能的损害程度，对VCIND有一定的临床诊断价值。

高脂血症可直接引起脑梗死、冠心病、动脉粥样硬化、胰腺炎等一系列严重危害人体健康的疾病，临床可分为高胆固醇血症、高三酰甘油血症、混合型高脂血症、低高密度脂蛋白血症4类。LDL是血液中胆固醇含量最多的脂蛋白，已被大量临床试验证实为致动脉粥样硬化脂蛋白，其水平增高是促进动脉粥样硬化发生、发展的重要危险因素。而HDL-C 可实施胆固醇逆转运，具有抗动脉粥样硬化的作用，对血管起到保护作用。作为心脑血管疾病的重要危险因素，高脂血症亦是VCIND人群常见问题之一。有文献报道，高脂血症与VCIND发病可能有关。脂代谢异常的脑卒中患者往往因脑血管动脉粥样硬化，使脑血流量降低，脑代谢功能紊乱，脑组织功能遭到破坏，从而影响卒中后的认知水平[14]。本试验中，VCIND组TC、LDL水平较对照组明显升高，进一步证实VCIND的发生、发展与高脂血症存在相关性，血清TC、LDL水平的升高可能是VCIND发病的重要危险因素。通过控制饮食、运动锻炼、戒烟、口服他汀或贝特类降脂药来降低高血脂，可能有助于降低脑卒中患者的认知功能障碍发生的风险。

本研究发现，与对照组比较，VCIND患者血浆Lp-PLA2、TC、LDL水平显著升高，HPT轴功能紊乱导致TH水平异常，血清FT3、TT4、FT4水平明显降低，提示高水平的Lp-PLA2、TC、LDL和甲状腺功能减低与VCIND的发生和认知功能减退有关，可能是VCIND向VaD转化的危险因素，降低Lp-PLA2、TC、LDL水平及维持甲状腺功能的正常可能对防治VCIND有一定作用。本试验为VCIND的早期诊治和预防提供了新的方向。受试验样本量少、非随机抽样、未长期随访等因素限制，本试验尚有许多不足之处，今后需收集长期大样本数据来进一步完善及证实。

参考文献

1李明杰,岳卫东.血管性认知障碍的治疗.现代中西医结合杂志,2013,22：1816-1818.

2冯德琳,孙远征,武文鹏,等.针药并用治疗非痴呆血管性认知障碍的临床研究.针灸临床杂志,2013，29:31-33.

3Epps KC,Wilensky RL.Lp-PLA2-a novel risk factor for high risk coronary and carotid artery disease.J Intern Med,2011,269:94-106.

4俞春江，刘伟，李峰，等.不同类型认知功能障碍患者的脂蛋白结合磷脂酶A2水平.中华脑血管病杂志，2011,8：243-249.

5白洁，徐亚茹，张艳丽，等.脂蛋白相关磷脂酶A2与非痴呆型血管性认知功能障碍的相关性.中国老年学杂志，2014，34:3260-3261.

6黄惠敏，胡亮.非痴呆血管性认知功能障碍的研究进展.中国医药指南，2012，10:53-55.

7Pantoni L，Gorelick P．Advances in vascular cognitive impairment 2010.Stroke，2011,42:291-293．

8王彩霞，赵岩，陈卫，等.血管性认知功能障碍与血脂异常的相关性分析.中国实用医药，2014,9：11-12.

9林广君，高政，罗冬冬，等.非痴呆型血管性认知障碍与甲状腺功能的关系.实用医学杂志，2012,28:3769-3770.

10杨志强，王锐,任剑羽.甲状腺激素与老年轻度认知障碍患者认知功能的相关性.中国老年学杂志，2014，34：2046-2047.

11Tan ZS,Vasan RS.Thyroid function and Alzheimer’s disease.Alzheimer’s Dis,2009,16:503-507.