苯甲酸阿格列汀合成工艺的改进

·工业药学·

苯甲酸阿格列汀合成工艺的改进

史丙月，郭新亮，王方

(鲁南制药集团股份有限公司，山东 临沂 276006)

摘要：目的改进苯甲酸阿格列汀的合成工艺。方法以6-氯尿嘧啶为起始原料，先与碘甲烷反应合成3-甲基-6-氯尿嘧啶，继而在无机碱的参与下与2-溴甲基苄腈反应得2-(6-氯-3甲基-2,4-二氯代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈，然后再在无机碱的存在下与(R)-3-氨基哌啶二盐酸发生取代反应，最后与苯甲酸成盐得苯甲酸阿格列汀。结果 合成得到苯甲酸阿格列汀，总收率达到57.09%，纯度为99.6%。结论 该工艺经过改进，降低了毒害，成本降低，经济环保，适合工业化生产。

关键词：苯甲酸阿格列汀；合成；改进

作者简介：史丙月，男，研究方向：药物合成，E-mail：byshi08@163.com

中图分类号：TQ460.31文献标识码：A

Improved synthesis of alogliptin benzoate

SHIBing-yue，GUOXin-liang，WANGFang

(LunanPharmceuticalGroupCo.,Ltd.,Linyi276006,China)

Abstract：ObjectiveTo improve synthetic process of alogliptin benzoate.MethodsAlogliptin benzoate was synthesized from 6-chlorine uracil and iodomethane to give 3-methyl-6-chlorine uracil，then in the presence of inorganic base with 2-bromine methyl benzonitrile reaction to 2-(6-methyl chloride-3-2，4-dichloro generation-3，4-dihydro-2 h-pyrimidine-1-methyl)-benzonitrile，which was subjected to displacement with (R)-3-aminopiperidine in the presence of inorganic base.And then salified with benzoic acid to obtain alogliptin benzoate.ResultsAlogliptin benzoate was synthesized.The overall yield was 57.09%,and its purity was 99.6%.ConclusionThe improvement reduced toxic,and was economic and environmental.It was suitable for industrial production.

Key words:Alogliptin benzoate；Synthesis；Improvement

苯甲酸阿格列汀是丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，能够维持体内胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GLP)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖的疗效，临床主要用于治疗2型糖尿病，耐受性好。2010年4月获得日本厚生劳动省的上市批准，阿格列汀系列产品(苯甲酸阿格列汀单组分片剂，苯甲酸阿格列汀/盐酸二甲双胍复方片剂及苯甲酸阿格列汀/匹格列酮复方片剂)2013年1月25日获得了FDA的批准[1～5]。

Ⅰ的合成方法主要有两种，一种是用3-甲基-6-氯尿嘧啶为起始原料，在三正丁胺的存在下用甲苯作为溶剂与2-溴甲基苄腈发生取代反应生成4，再在三正丁胺的存在下，用正丁醇作为溶剂与(R)-3-氨基哌啶二盐酸发生取代反应生成5，5再与苯甲酸成盐生成Ⅰ[1,7,8]。此法用到市场上价格较高的3-甲基-6-氯尿嘧啶，而且取代反应均用三正丁胺作为缚酸剂，价格偏高，且溶媒很难再回收利用，工业化生产成本较高。

另一种方法是以价格较为低廉的6-氯尿嘧啶为起始原料，先在氢化钠和溴化锂的存在下与2-溴甲基苄腈发生烷基化反应，继而再在氢化钠的作用下与碘甲烷发生取代反应生成4，4再在碱性条件下与(R)-3-氨基哌啶二盐酸发生取代反应生成5，5与苯甲酸成盐生成Ⅰ[6]，该工艺使用氢化钠与溴化锂，无水无氧要求较高，不适合工业化生产。

本研究结合上述两种路线，以价格低廉的6-氯尿嘧啶为起始原料，在碳酸钾的存在下与碘甲烷发生取代反应生成3，再在碳酸钾的存在下与2-溴甲基苄腈反应生成4，4继而在碳酸钾的存在下与(R)-3-氨基哌啶二盐酸发生取代反应生成5，5与苯甲酸成盐得Ⅰ，经改进，工艺中自己合成价格昂贵的3-甲基-6-氯尿嘧啶，而且后续的取代反应都用到价格低廉的无机碱(碳酸钾)做缚酸剂，反应完成后经过滤水洗就可除去，溶剂经简单处理可以重复利用，工艺操作简单，反应条件温和，收率可达57.09%，适合工业化生产。

1实验部分

1.1苯甲酸阿格列汀的合成路线如下：

1.2仪器与试剂仪器：WRS-2数字熔点仪，安捷伦1100高效液相色谱仪，Bruker AV-300型核磁共振仪；试剂：碘甲烷为分析纯(AR)，其余物料和试剂均为工业级。

1.3实验步骤

1.3.1 3-甲基-6-氯尿嘧啶(3)的合成 向2 L三口瓶中加入乙酸乙酯750 mL、6-氯尿嘧啶(2)150 g(1.02 mol)、碳酸钾固体100 g(0.72 mol)与碘甲烷170 g(1.20 mol)，开搅拌，并加热至80 ℃，回流反应10~11 h后，停止加热，冷却至室温后过滤。有机相用纯化水500 mL×3洗涤后，用无水硫酸钠干燥4 h，滤除干燥剂，减压浓缩乙酸乙酯至干后加入无水乙醇0~5 ℃析晶6 h后抽滤，滤饼干燥后得类白色固体150.67 g，收率为92.0%，熔点为279~280 ℃(文献为278~280 ℃)[7]。

1.3.22-(6-氯-3甲基-2,4-二氯代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(4)的合成向2 L三口烧瓶中加入(3)150.67 g(0.94 mol)、乙酸乙酯750 mL、碳酸钾固体120 g(0.87 mol)与2-溴甲基苄腈221.89 g(1.13 mol)，开搅拌，加热至80 ℃，回流反应11~12 h后冷却至室温，抽滤后有机相用纯化水500 mL×2洗涤后，无水硫酸钠干燥4 h，滤除干燥剂，减压浓缩乙酸乙酯至干后加入无水乙醇于-5~0 ℃析晶2 h后抽滤，滤饼干燥后得类白色结晶性固体224.10 g，收率为86.7%。

1.3.3(R)-2-1(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基2苄腈(5)的合成向2 L三口烧瓶中加入(4)224.10 g(0.81 mol)、乙酸乙酯1 200 mL、(R)-3-氨基哌啶二盐酸(210.66 g,1.22 mol)、碳酸钾固体200 g(1.45 mol)，开启搅拌，加热至80 ℃回流10~11 h，冷却至室温后过滤。有机相用纯化水800 mL×3洗涤后用无水硫酸钠干燥4 h，滤除干燥剂，减压浓缩乙酸乙酯至干后加入无水乙醇，0~5 ℃析晶

2 h后抽滤，滤饼干燥后得类白色固体213.63 g，收率为77.8%，熔点为126~128 ℃(文献为126~128 ℃)。

1.3.4苯甲酸阿格列汀的合成向2 L三口烧瓶中加入(5)213.63 g(0.63 mol)、无水乙醇1 400 mL，开搅拌，加热到70 ℃，加入苯甲酸76.86 g(0.69 mol)，控温70 ℃搅拌4 h，冷却到-10~-5 ℃析晶12 h后抽滤，滤饼干燥得白色固体267.89 g，收率为92.0%。熔点为178.3~179.8 ℃(文献为178.0~180.0 ℃)，纯度为99.6%(HPLC归一化法)。

1H-NMR(DMSO-d6,300 MHz)：δ1.45~1.52(m，2H)，1.72~1.93(m，2H)，2.77~2.92(m，2H)，2.93(m，1H)，3.15(S，3H)，3.30(m，2H)，5.22，5.10(ABq，2H，J=41.2，15.2 Hz)，5.42(s，2H)，6.12(S，1H)，7.34(d，1H，J=8.0 Hz)，7.49(d，1H，J=7.5 Hz)，7.68(d，1H，J=7.5 Hz)，7.86(d，1H，J=7.5 Hz)。

2结论

本研究对苯甲酸阿格列汀工艺进行了改进，采用了价格相对低廉的6-氯尿嘧啶作为起始原料，在后续的取代反应中，完全用碳酸钾取代了有机碱作为缚酸剂，碳酸钾在反应后可以过滤并水洗掉。采用了低毒、价廉的乙酸乙酯作为反应溶剂，乙酸乙酯可以回收重复利用。改进后的工艺总收率可达57.09%，纯度可达99.6%，操作方便，适合工业化生产。

参考文献：

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