“混出来的”诺奖

王杰婷

诺贝尔奖自1901年首次颁发以来，能够获得这一科学界的殊荣成为了众多科学家的期望。而如果一位科学家能够两次摘取诺贝尔奖桂冠，在很多人的眼里，他将与传奇划上等号。英国生物化学家弗雷德里克·桑格（ Frederick Sanger）是继玛丽亚·居里、莱纳斯·鲍林、约翰·巴丁之后，第四位两度获得诺贝尔奖的人，也是迄今为止唯一两次获得诺贝尔化学奖的科学家。

桑格是谁？他的研究有多重要？

假如没有桑格，好莱坞明星安吉丽娜·朱莉不会得知自己有乳腺癌缺陷的基因，为曹操测DNA的工作也没法展开，甚至世界上第一个人造蛋白质——结晶牛胰岛素——在中国的诞生可能还要推迟好几年。

“一切从简”

1983年的一天，正在实验室进行实验的桑格，突然停下手中的实验，转身走出实验室，关上门，宣布自己正式退休。

这是一个关于桑格退休的传说，而对于这个桥段桑格只是不置可否地笑了笑，“大概是这样吧，其实我几年前就有这个想法了”。更多地，桑格还是觉得自己到了这般年纪还做研究，如果达不到自己期望的水准心里会觉得不安，不如把位置让给年轻人。

就这样桑格开始了另一种生活，他在花园里的退休时光直至2013年11月19日在沉睡中画上休止符。

纵观桑格的一生，不论是对自己职业的选择，还是两次获得诺贝尔化学奖的过程，亦或是获奖后的荣誉对他的影响，都可以用一个“简”字来概括。

1918年8月13日，桑格出生在英格兰洛斯特郡。他的父亲是一位医生，曾作为传教士在中国短暂工作，后因身体原因返回英国，母亲则是从事棉花加工生意的商人之后。

学生时期的桑格表现平平，从中学一直到获得博士学位之前，他几乎没有获得过任何奖学金。父母也并没有因此向桑格施加过任何压力，而是随他“自然”成长。桑格就是在一个这样相对宽松的家庭环境中长大，加之富裕的家境使他生活得更是无忧无虑，这也造就了他自由、简单的行事风格。

桑格自认父亲对自己影响巨大，“父亲一生都精力充沛，生气勃勃”。高中毕业的桑格，原本打算像父亲一样进入医学界。那时，哥哥常带桑格一起采集和制作动植物标本，并推荐他阅读生物学方面的科普书籍。慢慢的桑格的兴趣转向了生物学，随后便考入了剑桥大学攻读生物化学，决心成为一名科学家。

1939年，桑格从剑桥大学获得自然科学学士学位。作为一名基督教新派贵格会的信徒，桑格基于宗教理由拒绝在二战中服兵役，从而得以继续求学。1943年，桑格获得了剑桥大学的博士学位。不过，他后来又变成了一个不可知论者，他推翻了自己此前对宗教的笃定与热忱。他说自己找不到真凭实据来支撑宗教信仰。“在科学领域中，科学家一旦碰到‘真理之类的问题，总得小心再小心。”桑格说，“因为你研究的是真理，便必须想尽一切办法去求证它。但我发现任何事情但凡与宗教扯上关联，便很难让人完全相信。”此后桑格一直呆在剑桥从事蛋白质的研究。

因桑格完整测定了胰岛素的氨基酸序列，证明蛋白质具有明确构造，为此他获得了1958年的诺贝尔化学奖；他因发明的DNA测序方法“打开了分子生物学、遗传学和基因组学研究领域的大门”，而获得了1980年诺贝尔化学奖。

虽然两次获得诺贝尔奖的研究被评价为“改变了世界，也改变了今后研究的方向”，但对于桑格的生活来说，它们并没有带来太大的改变。

在他位于剑桥郡一个安静村庄的家里，墙上没有悬挂任何纪念牌匾或证书，壁炉上也没有摆放一张嘉奖状，甚至，这个装饰简陋的家中，连奖章都难觅踪迹。

“得到这些奖牌我很高兴，但我更为我的研究而自豪。”他说，“你知道，现在许多人搞科学就是为了得奖，但这不是我的出发点。”

在大多数人眼中，实验室以外的桑格“观点很幼稚”。诺奖得主的声誉为桑格带来了更加现代化的实验室和更强大的团队，不过这反而让简单的他有些苦恼，因为一下子许多事情会变得复杂。比如与人相处，一次，桑格发现进行DNA测序研究的团队里研究人员之间出现了摩擦，不善于处理这类问题的他竟然选择了视而不见，“装作什么也没发生”。

因为不善言辞，这位诺贝尔奖获得者不仅拒绝了大多数的采访，还拒绝了学校的教授职务。虽然早已经是英国皇家学会的院士，但是桑格的名字前面仍然还是一个博士的头衔。

1986年，桑格又获得了由英国女王颁发的“功绩勋章”。在英国，这被认为是最高荣誉，获此荣誉的人也包括君王自己。在获得英国最高荣誉的同时，这位“人类基因学之父”出人意料地拒绝了女王陛下的封爵，仅仅是因为他不喜欢别人称自己为“老爷”。至于自己被各种奖章和荣誉填满的职业生涯，桑格谦逊地总结说：“我只是个一辈子在实验室里瞎胡混的家伙。”

实验，实验，实验

桑格从1940年开始读博士到1983年退休，可以说他一直在实验室里。就连被剑桥大学国王学院选为名誉研究员，也没能让他离开，“因为他几乎从不去那儿”。

剑桥大学生物化学部地下一层的实验室，成就了桑格的第一枚诺贝尔奖章。

20世纪初，人们就已经开始认识到蛋白质在生命活动中的重要作用。随后，人们了解到蛋白质是由许多氨基酸的氨基和羧基连接起来的肽链所构成的复杂生物大分子。但那时的人们大多还是只知其一不知其二，人们只知道蛋白质的构成，却对其构成方式一无所知。

对于蛋白质构成方式的研究是一项十分费力的工作，而且很多时候根本找不到准确的结果。这个实验一度不被人看好，但是桑格却坚持了十年。

基于前人的研究基础，桑格从1945年开始研究一条肽链上各氨基酸的排列顺序。桑格在实验室的工作台紧挨着关实验老鼠的笼子。在这里，桑格用一种后来被称为“桑格试剂”的化学反应剂，确定了胰岛素中含有两种不同的肽链。然后，把分别含有21个和30个氨基酸的长肽链，分解成只含有2个-3个氨基酸的短肽链，再用“桑格试剂”为每个短肽链确定头和尾的次序，最后，“像小孩玩积木玩具那样”把这些分解成碎片的肽链重新组合起来。

桑格事后回忆这项研究，也觉得“非常艰苦”。一种被他选来标记氨基酸的化学试剂还曾遭到投诉不得不停用，因为它影响到共用实验室的其他人，使他们的“生物制品全部变成鲜红色”。

这项实验的成功，桑格不仅创造性地发明了测定蛋白质中氨基酸顺序的方法，而且他对胰岛素结构的研究还为人工合成胰岛素开辟了道路。

1965年9月，中国科学家成功地合成了生物活性的蛋白质——结晶牛胰岛素，这是世界上第一个用化学方法合成且生物活性与天然蛋白质相同的结晶蛋白质。因此，桑格这一成果对准确地研究蛋白质的结构和功能之间的关系及人工合成蛋白质有着重要的意义。

获得第一枚诺贝尔奖章之后，来自世界各地的访问学者和学术报告邀请纷至沓来，而桑格却并没有打算离开自己钟爱的实验室。

1962年，桑格参与筹建了隶属于英国医学研究委员会的分子生物学实验室，这个实验室后来成为世界生命科学领域的“研究圣地”，迄今为止诞生了13位诺贝尔奖获得者。然而作为创建元老的桑格，却始终没有担任太多职务，因为“参与管理事务太痛苦了”。

20世纪70年代，随着生命科学研究的深入，桑格将注意力转向DNA的测序研究，并获得了第二枚诺贝尔奖章。

桑格自认并不是一位聪明的科学家，他认定埋头于实验是获得研究成果的唯一法宝。

“完全是浪费时间……得从头再来。”2007年，当桑格的实验室笔记公开，人们发现类似的记录不断出现在笔记本页边。

科学家们都知道DNA和蛋白质一样有链状结构，他们的挑战在于，如何才能确定DNA的四种组成单位——腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤和胞嘧啶在DNA中的具体序列。这些组成单位通常以A、T、G、C四个化学“字母”代替表示，而正是这四个字母，拼凑出了生物体的基因组字母表以及所有生物的遗传学密码。

桑格最初想到自己曾经用于蛋白质测序的“拼图法”，但在面对信息量庞大的DNA时毫无用武之地，后来他发明了效用更明显且能一次性解读500个至800个A、T、G、C字母的“双脱氧链终止法”（也称“桑格法”）来测定序列，瞬时将科学家研究DNA序列的速度提高了上千倍。

实际上“桑格法”是一种倒推的方法。当有谜团无法解开的时候，就先将它们全部打散，然后一一解决被打散的问题，再从这些零碎的答案中拼出最终的答案。

1977年，桑格带领他的团队完成病毒phi×174的基因测序，其中共有5386个核苷酸。而之前，人们所能测定的核苷酸数量，最多只有80个。

相较于当时其他的DNA测序方法，桑格的技术使用了较不具毒性的材料。作为第一代测序技术的“桑格法”，成为1990年正式启动的“人类基因组”计划得以顺利开展的关键。

两次获得诺贝尔奖章的桑格，生活依旧是那样，除了实验，他只擅长实验。

“科学研究涉及交流、思考和行动三个方面，我更喜欢也更擅长后者。如果让我思考，我还勉强能应付，但如果让我去交流那就太难了。”1988年，桑格为自己写了唯一的一篇自传，其中总结说，“对于科学家来说，行动就是做实验”。

在旁人看来，这位科学家除了做实验，几乎没有什么爱好。他尝试过英国相当流行的板球，但没多长时间就失去了兴趣。虽然拥有一艘船，但他很少去航行，大多数时候，只是坐着船到河中间静静地漂一会儿。

科学家一贯擅长的读书和写作也很难让桑格提起兴趣。面对书本，他往往“翻两页就放下了”。而第一次获得诺贝尔奖之后，潜心研究核酸的他大约10年未有著述问世。

偶尔，他也会为自己无趣的性格感到寂寞。以至于实验室来了一个爱好唱歌的助手，都会让五音不全的桑格异常开心。有一次在招聘助手时，更吸引他的并不是对方的学术经历，而是推荐人在文末加上的一句话，“我想你会被他的幽默感折服”。

1983年，桑格选择退休，一辈子呆在实验室里的人，就此专心呆在家里侍弄花园。在此后的一次公开露面中，他告诉来访者，自己不仅要修花剪草，还要涂油漆，“有太多事情要做了”。