针刺干预创伤后应激障碍机理研究进展

韩雅迪，张彦峰，严兴科

甘肃中医药大学针灸推拿学院，甘肃 兰州 730000

针刺干预创伤后应激障碍机理研究进展

韩雅迪，张彦峰，严兴科

甘肃中医药大学针灸推拿学院，甘肃 兰州 730000

创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder，PTSD）是当机体遭受生命威胁或强烈精神创伤后发生的精神障碍。针灸在近期灾害性事件导致的PTSD治疗中取得较好疗效。本文总结了近年来国内针刺干预PTSD的机理研究文献，以分析和总结针刺干预PTSD的神经生物学机制，为针刺干预PTSD的效应研究和临床应用提供依据。

针刺；创伤后应激障碍；神经生物学；机理；综述

创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder，PTSD）是指由异乎寻常的威胁性或灾难性心理创伤导致延迟出现和/或长期持续的一种精神障碍。PTSD在重大灾变事件后发病率高、病程长且病愈率低，严重影响患者身心健康。近年来，随着自然灾难、社会群体事件及交通事故等频发，PTSD发病率也逐年升高，如2008年汶川震区PTSD发生率达37.8%[1]，2010年4月玉树震区住院伤员中PTSD发生率达60%[2]，“8.8”舟曲泥石流住院患者中PTSD患病率高达70.16%[3]等。目前临床针对PTSD的治疗手段比较有限，主要有2种：一是心理干预，通过认知行为治疗和专业心理帮助；二是药物治疗，以精神类药物为主如抗焦虑药、抗抑郁药、非典型抗精神病药、抗惊厥药等。但心理干预对患者依从性要求较高，耗时久；而药物治疗又有不同程度的不良反应，且价格昂贵，服药时间长，增加了患者的经济负担。相比之下，针灸对本病有独特治疗优势，且无明显不良反应，已广泛用于PTSD的治疗[4]。如在玉树、汶川地震后，针灸被大范围用于治疗地震中幸存PTSD患者，并显示良好的治疗效果[5-6]，尤在其改善PTSD患者焦虑、惊恐和学习记忆能力低下等临床症状方面，疗效甚至优于PTSD的经典治疗药物帕罗西汀[7-8]。同时，近年来有不少学者开展了大量关于针灸干预PTSD的机理研究，并取得了一定成果。笔者通过梳理近年来针刺干预PTSD的机理研究文献，从针刺对PTSD行为学的影响、对PTSD异常脑功能的调节及对PTSD神经内分泌调节等方面进行归纳、总结，以期为今后相关研究提供参考。

1 针刺对创伤后应激障碍行为学的影响

PTSD不仅严重影响患者的心理、认知、精神等功能，还给患者的行为造成极大的损害，主要表现为病理性重现创伤体验，持续性警觉性增高，持续性创伤相关经历回避、情绪麻木等。有研究指出，约50%～90%的PTSD患者除上述主要症状外，还伴有抑郁、焦虑等症状。如董氏等[9]研究发现，58例玉树地震中罹患PTSD者中，37人伴发焦虑或抑郁，19人同时伴发焦虑和抑郁。此外，亦有学者在相关实验研究中发，现通过给予动物严重创伤应激刺激所建立的PTSD动物模型所表现出一系列行为改变与PTSD患者异常行为特征极为相似，而行为学评价（如旷场箱实验、高架十字迷宫用以评定动物焦虑、恐惧水平，Morris水迷宫用于评定动物空间学习记忆能力）能全面反映实验动物整体状态，在PTSD研究过程不可避免发挥重要作用。如赵氏等[10]采用复合应激源建立PTSD大鼠模型，并通过旷场实验和水迷宫空间探索实验观察其行为学变化，发现旷场实验中PTSD模型大鼠跨格次数和站立次数较正常对照组显著减少（P＜0.05），高架十字迷宫实验中模型大鼠进入开放臂和封闭臂的总次数（OE＋CE）较正常对照组显著降低。提示大鼠造模后出现活动性降低、焦虑样行为增多等显著的PTSD样症状行为学改变。另外，水迷宫空间探索实验发现，模型大鼠进入目标象限次数及穿越原平台位置次数较正常对照组显著减少（P＜0.05），提示PTSD大鼠空间记忆能力明显受损。

近年来研究观察到针灸可明显改善PTSD大鼠的异常行为症状。方氏等[11]观察电针对PTSD样大鼠焦虑行为的影响，并利用高架十字迷宫测试计算大鼠进入开臂和闭臂的总次数及滞留总时间的百分比（OE%和OT%，一般认为OE%和OT%越小显示焦虑程度越高），结果发现电针能显著增加OT%、OE%，具有明显减轻PTSD焦虑情绪的作用。焦虑情绪多是由下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴异常所致，并与血皮质醇高分泌成正相关，推测针刺可能通过调节异常HPA轴、降低血皮质醇含量发挥抗焦虑作用。

还有研究观察了针刺对PTSD所致的空间学习记忆能力受损的影响。李氏等[12]利用行为学观察了电针对PTSD模型大鼠空间学习记忆能力和体质量的影响，发现电针或服用西药帕罗西汀均可调整PTSD大鼠的食欲，改善其学习记忆能力，且2种疗法差异无统计学意义。张氏等[13]进一步观察了针刺不同腧穴对抑郁模型大鼠行为学的影响，发现针刺治疗可改变慢性应激诱导的抑郁模型大鼠的行为学异常，百会、神庭或与内关、三阴交合用，在治疗抑郁情绪方面有一定优势。孙氏等[14]则通过电针不同经穴干预束缚应激模型大鼠，并观察其行为学变化，发现电针能很好改善慢性束缚应激所引起的抑郁、情绪焦虑；进一步对比还发现百会在应激早期抗焦虑作用显著，而关元、足三里的作用较为稳定和持久。上述研究为针刺干预PTSD临床选穴提供了参考。

2 针刺对创伤后应激障碍相关脑区脑功能的影响

目前已有研究表明，PTSD患者存在大脑结构和功能的异常改变[15]。有学者指出，导致PTSD发生的重要神经病理基础可能是杏仁核-前额叶-海马环路的异常，认为PTSD病变过程中前额叶内侧皮质活性下降，使其失去对杏仁核功能的抑制，导致杏仁核活性增强，而杏仁核是产生、识别和调节情绪，控制学习和记忆的重要结构，并在恐惧调节过程中起重要作用，其活性增强可使患者出现过度恐惧应答或使患者恐惧记忆消退受损等，海马功能异常可导致PTSD患者环境安全识别能力及陈述记忆力能力的损害。研究显示，PTSD患者记忆缺陷多与海马体积缩小有关[16-19]。此外，PTSD患者丘脑和岛叶等脑区结构和功能的异常也可能参与本病的病变过程[20-22]。

在针刺治疗PTSD显示较好疗效基础上，有学者相应开展了针刺治疗PTSD的脑功能调节机制研究，初步显示针刺干预对PTSD的脑功能改变具有良性调节作用。如杨氏等[23]采用功能磁共振成像技术，利用局部一致性方法探测PTSD患者在静息状态下是否存在大脑功能异常，并进一步探测电针治疗前后PTSD患者大脑功能的变化情况，结果发现PTSD患者左侧额中回、右侧额下回功能异常，局部神经元活动一致性降低；电针治疗后患者脑区BOLD信号在左侧额中回、左侧颞上回、右侧额下回、右侧颞中回、右侧岛叶、扣带回、海马旁回、尾状核、舌回、丘脑、小脑等脑区局部一致性增高，由此认为电针治疗PTSD的靶点脑区可能与额叶、颞叶、岛叶、枕叶、边缘系统、小脑等脑区构成的神经环路存在相关性。进一步对比PTSD患者与健康受试者及PTSD患者治疗前后静息态低频振幅（ALFF），发现PTSD患者与健康者及PTSD患者治疗前后ALFF均存在差异，主要表现在PTSD患者边缘系统、顶叶、颞叶、小脑、枕叶等脑区ALFF出现明显异常，而电针治疗可明显改善上述异常的ALFF，认为针刺可能是通过参与修复上述异常脑区而达到治疗PTSD的目的[24]。此外，张氏等[25]在针灸干预PTSD机理研究中，运用正电子发射-计算机体层显像影像学技术观察电针头穴对PTSD患者脑葡萄糖代谢的影响。结果发现，与健康对照组相比，PTSD患者在脑岛、丘脑、海马、前扣带回皮质（ACC）、前额叶内侧皮层（MPFC）等脑区有激活；电针治疗6周后，部分脑区仍有激活，但激活区面积较治疗前明显减小，一些脑区激活点消失。由此认为，PTSD患者的发病可能与脑岛、丘脑、海马、ACC、MPFC等脑区的代谢异常有关，而这些脑区减低的转变可能就是电针干预PTSD的机制之一。

3 针刺对创伤后应激障碍神经内分泌调节的影响

3.1 对异常下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节

HPA轴系统在人体的应激反应调控中发挥核心作用。促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）是调节应激反应所致内分泌及行为反应最重要的神经调质之一，可促进促肾上腺皮质激素（ACTH）的合成和分泌，ACTH间接作用于糖皮质激素（GCs），进而促使机体产生应激防御反应。同时，释放的GCs通过反馈调节作用于下丘脑和垂体，抑制CRF和ACTH的合成与分泌，又可抑制过度应激，保护机体。付氏等[26]认为，绝大部分PTSD患者体内存在过度应激，机体呈现高ACTH、低GCs、GCs受体表达异常等一系列HPA轴功能异常改变的现象。

研究表明，针灸对HPA轴具有良性调节作用，其机理主要是将穴位刺激通过传入神经作用于下丘脑，调节下丘脑、垂体促肾上腺皮质素释放激素（ACRH）及肾上腺皮质激素的分泌与释放，进而多层次地调节HPA轴，使其功能维持在一定的平衡状态[27]。在针灸治疗PTSD相关机理研究中，有学者发现针灸亦可通过调节HPA轴发挥对PTSD的治疗作用。方氏等[11]进行了电针刺激干预PTSD样大鼠血清皮质酮的研究，实验采用电针“百会”和“长强”治疗PTSD样模型大鼠，并用ELISA检测大鼠血清皮质酮含量，发现电针能显著降低PTSD样大鼠血清皮质酮水平，具有明显降低HPA轴活性作用。陆氏等[28]观察电针对抑郁模型大鼠海马蛋白激酶A、蛋白激酶C表达的影响，发现大鼠抑郁模型存在HPA轴功能紊乱，电针可通过调节海马细胞信号转导通路相关酶实现对HPA轴功能的调节作用。

3.2 对创伤后应激障碍相关神经递质与受体表达的调节

慢性PTSD患者常出现高度焦虑、抑郁、失眠等严重影响工作及生活的临床表现，甚至引发自杀。在PTSD发病演变过程中，单胺类神经递质如5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）等发挥了重要作用[29]。在针灸治疗PTSD可能机制的初探中，尹氏等[30]认为，PTSD涉及阿片系统、谷氨酸能、DA能、5-HT能等多方面的神经生物学改变，而针刺对PTSD的调节机制可能是通过影响机体内相关细胞因子而进一步引起神经-内分泌-免疫网络的综合调节所致。此外，国外亦有研究指出，针灸对PTSD患者体内异常5-HT1A受体的调节可能是针灸治疗PTSD的关键所在[31-32]。而周氏等[33]在相关实验研究中同样观察到慢性应激所致焦虑大鼠的海马和大脑皮质中5-HT、NE和DA含量显著升高，氨基丁酸（GABA）表达则有所降低，而电针干预在降低大鼠两脑区单胺递质含量的同时，还可上调其低表达的GABA，推测电针可能是通过调节两类神经递质间的失平衡，发挥治疗慢性应激的作用。同时，Eshkevari L等[34]实验表明，电针老鼠足三里可抑制慢性应激诱发的神经肽Y升高，还能抑制神经肽Y1R mRNA的表达，表明电针还可通过抑制交感神经通路的兴奋性，发挥治疗慢性应激障碍的作用。

中枢肾上腺皮质激素受体表达对HPA轴的调节发挥重要作用，其发生变化可引起精神障碍动物模型情绪和行为的改变。侯氏等[35]对PTSD模型大鼠给予“百会”与“足三里”低频（2 Hz）电针刺激，30 min/次，每日1次，连续1周。结果显示，电针治疗能显著缩短PTSD模型大鼠的逃避潜伏期，大鼠海马盐皮质激素受体（MR）表达升高而糖皮质激素受体（GR）表达降低，电针干预后MR/GR至正常水平。初步认为电针可通过调节海马MR与GR之间的动态平衡，恢复受损的海马结构和功能，从而改善PTSD模型大鼠空间学习记忆能力。进一步研究采用反转录聚合酶链反应和免疫组织化学方法分别检测了大鼠海马神经元型一氧化氮合酶（nNOS）mRNA和蛋白的表达，结果PTSD模型大鼠nNOS mRNA及CA1、CA3区蛋白表达明显高于正常水平（P＜0.05），而电针干预可使PTSD模型大鼠海马区异常高表达的nNOS mRNA明显降低。表明针灸可有效调节CA1、CA3区nNOS蛋白表达，这可能是电针治疗PTSD的作用机制之一[36]。

海马既是调控应激的高级中枢，也是应激的重要靶器官。其功能的正常发挥与GR的调节和N-甲基-D-天冬氨酸受体（NR）2B介导的突触传递有密切联系。张氏等[37]在研究电针对慢性应激诱导的抑郁模型大鼠NR2B的影响时，发现慢性应激可诱导大鼠海马内NR2B阳性表达强度显著降低，而电针干预后NR2B的阳性表达强度有所提高。推测电针可能通过调节NR2B的阳性表达，改善海马内NR2B介导的突触传递，从而起到治疗PTSD的作用。

4 小结

PTSD属于现代医学的身心医学范畴，其治疗应从“生物-心理-社会”医学模式着手。中医理论强调自然-形神的整体观，与现在医学的“生物-心理-社会”模式极为相似，而针灸根植于中医土壤，属中医传统疗法，治疗上无论单纯毫针针刺，还是电针、针药结合等，均注重从总体上把握疾病，辨证施治，强调实现形神统一，从而对本病发挥了较好的治疗优势，且因针灸操作简便、价格低廉、无明显不良反应，使针灸疗法成为临床治疗PTSD的优选方案之一。但是，目前文献关于针刺干预PTSD的机理研究报道还较少，且绝大部分出自同一课题组，并多以电针干预为主，很少有关单纯毫针针刺或传统针刺手法干预的研究报道。本文也仅从行为学、神经生物学角度揭示了针刺干预PTSD机理的冰山一角，今后尚需从心理、社会等多学科入手，广泛深入探索针刺干预PTSD的可能机制，为针刺干预PTSD提供更多理论和方法学依据。

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Research Progress in Mechanism of Acupuncture Intervention in Post-traumatic Stress Disorder

HAN Ya-di, ZHANG Yan-feng, YAN Xing-ke (Acumox and Tuina College, Gansu University of

Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China)

Post-traumatic stress disorder (PTSD) is a mental disorder appearing after the body suffers from life-threatening or strong mental trauma. Acupuncture and moxibustion has good efficacy to PTSD caused by recent disaster events. This article summarized domestic research on mechanism of acupuncture intervention in PTSD in recent years, in order to analyze and conclude the neurobiological mechanism of acupuncture intervention in PTSD, and offer some references for the research on efficacy and clinical application of acupuncture intervention in PTSD.

acupuncture; post-traumatic stress disorder; neurobiology; mechanism; review

10.3969/j.issn.1005-5304.2016.01.034

R245

A

1005-5304(2016)01-0130-05

2015-02-04）

（

2015-05-24；编辑：梅智胜）

国家自然科学基金（81460744）；甘肃省自然科学研究基金计划（1308RJZA150）

严兴科，E-mail：yanxingke@126.com