食管癌适形调强放射治疗同步化疗的临床疗效观察

食管癌适形调强放射治疗同步化疗的临床疗效观察

阿衣古丽·哈热， 阿合力·那斯肉拉， 那·那芹， 巴尔夏古丽， 张瑾熔

(新疆医科大学附属肿瘤医院， 乌鲁木齐830011)

摘要：目的探讨局部晚期非手术食管癌患者同步放化疗后的近期疗效、生存率及毒副反应。方法选择未行手术的局部晚期食管癌患者108例，将其分为同步放化疗组(n=66例)和单纯放疗组(n=42例)。采用以铂类为基础的化疗方案：顺铂25～30 mg/m2(第1～2天)+氟尿嘧啶500 mg(第1～5天)+亚叶酸钙300 mg(第1～5天)静点1个周期，或单药氟尿嘧啶500 mg放疗期间静点。放疗方案为：食管病变部位适形调强放射治疗(intensity modulated radiation therapy)，总剂量为50～66 Gy。治疗结束后对两组的疗效和不良反应进行分析比较。结果同步放化疗组与单纯放疗组的治疗有效率分别为90.9%和71.4%(P=0.025)，两组转移复发率分别为48.5%和 52.4%(χ2=1.330,P=0.722)，两组的1、2、3年生存率分别为83.9%、62.5%、46.4%和63.5%、50.1%、42%(χ2=1.697，P=0.193)。两组均无严重的3～4级放射性食管反应及Ⅳ度血液毒副反应的发生。同步放化疗组中2种化疗方案的近期疗效、转移复发率及生存率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。单因素分析结果显示,近期疗效与有无复发转移是生存期的影响因素。多因素分析显示,治疗方式、近期疗效及有无转移复发为影响生存的因素。结论对于局部晚期食管癌患者，同步放化疗的近期疗效好于单纯放射治疗, 同步放化疗和单纯放射治疗均无严重不良反应。治疗方式、近期疗效及有无复发转移是其预后影响因素。

关键词：食管癌； 鳞状细胞癌； 放射治疗； 化学治疗

中图分类号：R45文献标识码：A

doi:10.3969/j.issn.1009-5551.2015.04.009

[收稿日期：2015-02-25]

基金项目：国家自然科学基金(81060042)

作者简介：陈敏(1979-)，女，硕士，副主任医师，研究方向：胆结石疾病的遗传学、肛肠疾病。

Clinical observation of radiochemotherapy in esophageal cancer

Ayiguli Hare, Aheli Nasiroula, Na Naqin, Baerxiaguli, ZHANG Jinrong

(AffiliatedTumorHospital,XinjiangMedicalUniversity,Urumqi830011,China)

Abstract：ObjectiveTo discuss the recent curative effect, survival rate and side reaction to the radiochemotherapy in locally advanced esophageal cancer. Methods108 patients with the locally advanced esophageal cancer were randomly divided into two groups: 66 patients were distributed in the concurrent radiochemotherapy group, treated with concurrent radiotherapy and chemotherapy; the other 42 patients in the radiotherapy group, treated only with radiotherapy. The chemotherapy was based on cisplatin: 20-30 mg/m2·d cisplatin ivgtt on day 1-2, and fluorouracil 500 mg ivgtt on day 1-5 and calcium folinate 300mg ivgtt on day 1-5, or fluorouracil only. The radiotherapy was intensity modulated radiation therapy(IMRT), with 50-66 Gy e radiotherapy dosage. Observe the therapeutic effect and toxic and side effect of the two groups after the treatment. ResultsThe effective rate was 90.9% in the concurrent radiochemotherapy group, and was 71.4% in the radiotherapy group. The 1 year, 2 year and 3 year survival rates were 83.9%, 62.5%, 46.4% in the concurrent radiochemotherapy group, and were 63.5%, 50.1%, 42% in the radiotherapy group. The transfer and the recurrence rate in the concurrent radiochemotherapy group were 48.5%, and 52.4% in the radiotherapy group. ConclusionsThe concurrent radiochemotherapy had better curative effect on locally advanced esophageal cancer than radiotherapy, without increasing the serious adverse reaction. The different treatments, the recent curative effects and presence of metastasis were the factors affecting prognosis.

Key words： esophagus cancer; squamous cell carcinoma; radiotherapy; chemotherapy

食管癌是目前最常见的恶性肿瘤之一，分布于世界范围内的许多国家和地区。食管癌是全球最常见的第六大癌症致死原因[1]，我国食管癌的发病率和死亡率在全球范围内位居首位。放射治疗是食管癌的重要治疗方式之一。RTOG85-01随机对照试验首次证明了食管癌同步放化疗的生存期明显优于单纯放疗[2]。陈尔成等[3]对同步放化疗与单纯放疗患者的生存期进行了分析比较，其结果表明同步放化疗可使患者的生存率显著提高，尤其对卡氏评分>80分的患者，T3、N0、M1a的患者生存率有较为明显升高的趋势。

目前，同步放化疗已经成为肿瘤综合治疗的研究热点。为进一步研究同步放化疗对非手术局部晚期食管癌患者生存率的影响，本研究2008年1月-2012年12月选取符合入组条件的108例初治食管癌患者，所有患者均采用三维适形调强放射治疗的放疗方式，旨在观察食管癌适形调强放射治疗同步化疗近期疗效、无病生存期以及1、2、3年的生存率、治疗后的毒副反应，现报道如下。

1材料与方法

1.1一般资料入选标准： 影像学及病理学检查确诊为食管癌的初治患者；年龄<76岁；卡氏评分>70分；血液学及肝、肾功能均未见明显异常；拒绝行手术治疗，或因年龄较大，伴随其他严重的心肺肾疾病而无手术指征的患者；无远处器官转移。选择2008年1月1日-2012年12月31治疗的病人，病理诊断为鳞状细胞癌，其中男性69例，女性39例；哈萨克族25例，维吾尔族36例，汉族43例，其他民族4例(包括回族、蒙古族等)；年龄40～75岁，中位年龄为66岁。Ⅱa期10例，Ⅱb期24例，Ⅲa期42例，Ⅲb期32例；有吸烟史者64例，无吸烟史者44例。将患者分为两组：放疗同步治疗组66例，单纯放疗组42例。两组的性别(χ2=0.945，P=0.556)、年龄((χ2=0.457, P=0.2291))、民族(χ2=7.191，P=0.066)、吸烟史(χ2=0.964，P=0.563)、病变部位(χ2=0.138，P=0.987)、病变长度(χ2=0.788，P=0.674)、分化程度(χ2=5.848，P=0.054)、临床分期(χ2=0.4.363，P=0.225)、放疗方式(χ2=0.469，P=0.419)、总放疗剂量(χ2=0.834，P=0.534)差别均无统计学意义，两组基线水平一致，具有可比性。

1.2治疗方法

1.2.1单纯放疗组采用三维适形调强放射治疗(intensity modulated radiation therapy)，采用体膜固定体位，螺旋CT模拟机进行胸部增强连续扫描，并将扫描图像传输到三维治疗计划系统后勾画靶区，GTV为CT显示的肿瘤大小及肿大淋巴结(长径≥1 cm的淋巴结)。食管癌靶区CTV为GTV上下方向各外放2.5～3.0 cm，四周方向各外放0.5 cm，PTV为CTV上、下方向各扩0.5～1 cm，其他方向均外放0.5 cm。适形调强放射治疗一般为5～7个野，95%等剂量线包括PTV，危险器官的限量规定为：脊髓最大剂量<45 Gy，心脏30%体积剂量<50 Gy，40%照射量<45 Gy，全肺V20<25%，V30 <18% ，根据不同病人的具体情况制定照射剂量为50～66 Gy，2 Gy/日，每天1次，每周5次，总计6～7 w完成放疗，均采用23EX 及 600CD直线加速器实施治疗。

1.2.2同步放化组同步放化疗组中44例患者采用以铂类为基础的化疗方案：顺铂25～30 mg/m2(第1～2天)+氟尿嘧啶500 mg(第1～5天)+亚叶酸钙300 mg(第1～5天)静点，每28天为1个周期；另有22例患者采用的化疗方案为单药5-Fu 500 mg/d，10～15 d，与放疗同步静点。同步放化疗组化疗第1天开始同步放疗，放疗方案与单纯放疗组的放疗方案相同。

1.3疗效评价参照RECIST疗效评价标准(2000)进行放射治疗和化疗疗效评价；不良反应诊断分级参照RTOG分级标准[4]。

1.4统计学处理采用SPSS17.0统计软件对数据进行统计学分析。有效率分析采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法进行单因素生存分析, 并进行Log-rank检验，Cox回归模型进行多因素分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1随访情况观察终点为患者死亡，随访日期截止至2013年12月31日，随访时间为3～58个月，失访4例，随访率为96.3%。

2.2同步放化组与单纯放疗组疗效比较

2.2.1两组临床疗效比较同步放化疗组中CR36例，PR24例，SD或PD 6例，治疗有效率为90.9%；单纯放疗组中CR 20例，PR10例，SD 12例，治疗有效率为71.4%，两组差异有统计学意义(χ2=7.367，P=0.025)。

2.2.2两组转移复发率的比较同步放化疗组中远处转移者19例，局部复发者13例，无远处转移及复发者27例，转移复发率为48.5%；单纯放疗组中远处转移的患者16例，局部复发的患者6例，无远处转移及复发者15例，转移复发率为52.4%,两组差异无统计学意义(χ2=1.330,P=0.722)。

2.2.3两组生存率的比较同步放化疗组患者的中位生存时间为32个月(95%CI：30.014～42.688)，1、2、3年生存率分别为83.9%、62.5%、46.4%；单纯放疗组患者的中位生存时间为25个月(95%CI：23.003～37.466)，1、2、3年生存率分别为63.5%、50.1%、42%，两组患者的总生存率差异无统计学意义(χ2=1.697，P=0.193)，两组生存率曲线见图1。

图1　两组的生存率比较

2.2.4两组毒副反应的比较同步放化疗组中发生1～2级放射性食管炎者52例，发生Ⅰ～Ⅲ°血液学毒副反应者44例，放射性肺损伤者7例；单纯放疗组中有24例患者发生1～2级放射性食管炎，27例发生Ⅰ～Ⅲ°血液毒副反应，9例发生放射性肺损伤。两组均无严重的放射性食管炎(3～4级食管炎)和血液学毒副反应(Ⅳ°)。

2.2.5生存分析对入组病例患者的性别、年龄、民族、病变部位、病变长度、疾病分期、治疗方式、近期疗效、有无转移复发、放射性食管炎、血液学毒性及放射性肺反应分别进行单因素分析，结果显示性别、年龄、民族、病变部位、病变长度、疾病分期、放射性食管炎、血液学毒性及放射性肺反应对患者的预后无明显影响；两组的近期疗效、有无复发转移影响患者的预后(P值分别为0.000、0.000)。以治疗方式、近期疗效及有无转移复发等作为自变量进行Cox比例风险回归模型分析，结果显示治疗方式、近期疗效、有无转移复发与预后相关。近期疗效及治疗方式是非手术食管癌患者的独立预后因素，有无复发转移是食管癌的可能独立危险因素，有转移复发的食管癌患者发生死亡的危险是无转移复发的食管癌患者的1.117倍(RR=3.056，95%CI：1.437～6.498，P=0.004)，见表1。

表1　Cox比例风险回归模型分析

2.3同步放化疗组中2种化疗方案的比较

2.3.12种化疗方案的近期疗效比较 同步放化疗组66例患者中采用PF方案的44例患者完全缓解23例，部分缓解18例，无缓解或疾病进展3例，有效率为90.9%；采用单药5-Fu的22例患者中完全缓解13例，部分缓解6例，无缓解3例，有效率为86.4%，两组近期疗效比较差异无统计学意义(χ2=0.954，P=0.621)。

2.3.22种化疗方案的转移复发率比较采用PF方案者中有远处转移者13例，局部复发者8例，无转移及复发者17例，转移复发率为47.7%；单药5-Fu方案者中有远处转移者6例，局部复发者5例，无转移及复发者10例，其转移复发率为50.0%，两组比较差异无统计学意义(χ2=1.490,P=0.685)。

2.3.32种化疗方案的生存率比较采用PF方案者的1、2、3年生存率分别为87.5%、68.0%、49.1%；单药5-Fu者分别为77.3%、50.9%、40.7%，两组差异无统计学意义(χ2=0.322，P=0.570)。两组生存率曲线见图2。

图2　2种化疗方案的生存率比较

2.3.42种化疗方案的毒副反应比较采用PF方案者中发生1～2级放射性食管炎的患者37例，发生Ⅰ～Ⅲ°血液学毒副反应的患者28例，放射性肺损伤的患者4例；采用单药5-Fu者中发生1～2级放射性食管炎的患者15例，发生Ⅰ～Ⅲ°血液学毒副反应的患者16例，放射性肺损伤的患者3例。两组均未出现严重的放射性食管炎(3～4级食管炎)和血液学毒副反应(Ⅳ°)，两组化疗方案毒副反应的比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3讨论

对于非手术的局部晚期食管癌患者，主要选择以放疗为主的综合治疗，但单纯放疗的疗效不近人意，5年总生存率在10%～30%，局部复发率>60%，治疗失败的主要原因是局部复发，其次是远隔器官转移[5]。近年来，越来越多的相关临床研究显示，同步放化疗是局部晚期食管癌患者的有效治疗方式，其不仅可提高局部缓解控制率，还能有效延长患者的生存期，被认为是综合治疗的标准方案[6]。Chiu等[7]的一项多中心对照研究纳入80例食管癌患者，通过对同步放化疗与标准的食管癌切除术的疗效分析比较, 结果表明同步放化组与手术组的生存率无明显差异, 2年生存率分别为58.3%和54.5%，证实了同步放化疗与手术治疗的效果相似。李金瑞等[8]采用适形放疗同步PF方案化疗23例局部晚期食管癌患者，近期有效率为95.5%，明显高于仅接受放射治疗组的有效率73.9%。刘俊等[9]研究纳入了88例不能手术的局部晚期食管癌患者，将其随机分为同步放化疗组(n=43)和单纯放疗组(n=45)，两组的临床完全缓解(CR)率分别为32.6%和13.0%(P<0.05)；3年生存率分别为47.0%和38.0%(P>0.05)，其结果表明与单纯放疗相比，同步放化疗可能会提高患者的近期生存率。胡军等[10]的研究也对比分析了采用同步放化疗与单纯放射治疗的患者的疗效，结果显示同步放化疗组的近期疗效明显优于单纯放疗组(P<0.05)。本研究显示，同步放化疗组的治疗有效率为90.9%，高于单纯放疗组的71.4%(P<0.05)。同步放化疗组与单纯放疗组的1、2、3年生存率分别为83.9%、62.5%、46.4%和63.5%、50.1%、42%，差异无统计学意义，与刘俊等[9]的研究结果相似。两组的生存率比较虽然未得出阳性结果，但同步放化组的1、2、3年生存率都分别高于单纯放疗组，表明同步放化疗与单纯放疗相比有提高生存率的趋势。本研究表明两组的生存率无差别，考虑可能与以下因素有关：(1)病例数较少;(2)本研究采用了2种化疗方案，有部分患者采用PF方案1个周期，还有行2个周期，另有部分患者采用单药5-Fu方案，10～15 d，因此有可能影响同步放化疗组的治疗效果。但仍有45% 的食管癌患者在同步放化疗后出现局部复发或转移,目前放疗与化疗的具体联合方式已成为同步放化疗治疗食管癌的研究重点[11]。Wong等[12]纳入了19项随机对照试验的荟萃分析，其中11项为同步放化疗研究，结果显示与单纯放疗相比，同步放化疗能显著降低食管癌患者的死亡风险，同时同步放化治疗的局部复发率较单纯放疗下降了12%。本研究表明虽然同步放化疗转移复发率(47.7%)低于单纯放疗组的(52.4%)，但两组比较差异无统计学意义(P=0.866)，考虑可能与本研究中的样本含量较少及病例中的Ⅲ期患者所占比例较多有关。

放化疗的毒副反应是影响治疗计划能否顺利进行的重要因素。相关研究表明，同步放化疗的急性毒性明显高于单纯放疗,其主要毒性反应为血液毒性和胃肠道反应，给予对症支持治疗后均可缓解[9-10,13]。蔺强等[14]通过剂量递增试验证实了，我国食管癌患者同步放化疗，PF 方案的最大耐受量为DDP 52.5 mg/m2第1天，5-Fu 700 mg/m2第1～5天，28 d为1个周期，共4个周期，该结论从某种程度上对减少同步放化疗的不良反应及合理用药提供了一定的参考。本研究的PF方案采用DDP 25～30 mg/m2，因为考虑到同步放化疗较单纯放疗对患者的毒副反应较大，故DDP 第1～2 天静点，以减少毒副反应的发生。本研究同步放化疗组1～2级放射性食管炎的发生率(78.8%)明显高于单纯放疗组(57.2%)，两组差异有统计学意义；两组血液学毒性的发生率分别为66.7%、64.4%；两组肺部放射性反应的发生率分别为10.6%和21.4%，差异无统计学意义，均无严重的放射性食管炎(3～4级食管反应)及血液学毒性(Ⅳ°)，患者均能耐受并顺利完成治疗。

对于食管癌的治疗，NCCN指南推荐同步放化疗方案为：放疗50.4 Gy/28 f/5.5 w，化疗DDP 75 mg/m2第1天，5-Fu 1 000 mg/m2第1～4天，28 d为1个周期。目前,大多数临床试验采用顺铂和5-Fu[15-17],但最佳的化疗方案仍有待确定。虽然RTOG94-05试验并没有证明放射治疗联合顺铂5-Fu 治疗患者在局部控制或生存率上的改善[15]，但同步放化疗引起的局部控制将成为局部治疗的争论焦点。杨华等[18]报道与顺铂联合氟尿嘧啶相比，顺铂联合伊立替康治疗食管癌两者的生存率相近，且毒副反应较轻。此外，对于紫杉烷类的化疗药物，李峰等[19]的研究将63例中晚期食管癌患者随机分为32例同步放化组和31例单放组，同步放化疗组为放疗第1天开始同时给予紫杉醇40 mg/m2·d静点，每周1次，连续6 w。结果显示，同步组的近期疗效、1、2、3年无疾病进展生存率均优于单放组。管忠震等[20]报道奈达铂联合氟尿嘧啶的疗效明显优于顺铂联合氟尿嘧啶，并且与顺铂相比奈达铂的毒副作用和不良反应要明显低。

本研究的同步放化疗组采用了2种化疗方案，1种DDP+5-Fu，另1种是单药5-Fu，2种化疗方案的近期疗效、复发转移率、毒副反应及生存率差异均无统计学意义，考虑由于联合化疗组中患者化疗次数1～2个周期不等，且使用的剂量偏低，故可能对同步放化疗组的生存率产生影响，造成两组生存率的差异无统计学意义。

总之，本研究证实了与单纯放疗组相比，同步放化疗可使近期疗效明显升高，且对毒副反应无显著影响。局部晚期食管癌患者的预后影响因素包括治疗方式、近期疗效及有无复发转移等。由于本研究病例数较少，且治疗结束后随访时间短，更有说服力的结果还需更大规模的临床随机对照试验来证实。

参考文献：

[1]Safaee A,Fatemi SR.Epidemiology and histopathological features of esophageal cancer[J]. East Afr Public Health，2012 ，9(1):7-9.

[2]Minsky BD,Pajak T,Ginsberg RJ,et al.INT 0123 (RTOG 94-05)phase III trial of combined modality therapy for esophageal cancer:high dose (64.8Gy) vs.standard dose (50.4Gy) radiation therapy[J].J Clin Oncol,2002,20(5):1167-1174.

[3]陈尔成,刘孟忠,胡永红,等.同期放化疗与单纯放疗不能手术食管癌的病例对照研究[J].中华放射肿瘤学杂志,2007,16(6) :416-419.

[4]Cox JD,Stetz J,Pajak TF.Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and the European Organization for Research and Treatment of Cancer ( EORTC) [J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,1995(31):1341-1346.

[5]殷蔚伯,余子豪,徐国镇,等.肿瘤放射治疗学[M].4版.北京:中国协和医科大学出版社,2008:578-611.

[6]Mariette C,Piessen G,Triboulet JP.Therapeutic strategies in oesophageal carcinoma: role of surgery and other modalities [J].Lancet Oncol,2007,8(6): 545-553.

[7]Chiu PW,Chan AC,Leung SF,et al.Multicenter prospective randomized trial comparing standard esophagectomy with chemoradiotherapy for treatment of squam ousesophageal cancer:early results from the Chinese university research group for esophageal cancer[J].Gastroin Test Surg,2005, 9(6): 794-802.

[8]李金瑞,徐世杰.适形放疗同步化疗治疗食管癌的近期疗效观察[J].中华肿瘤防治杂志,2010,17(11):861-865.

[9]刘俊,吕长兴,王家明.同步放化疗治疗不能手术的食管癌临床结果[J].中华放射肿瘤学杂志, 2006,15(3):185-187.

[10]胡军.同步放疗、化疗和单纯放疗治疗食管癌的临床疗效比较分析[J].吉林医学，2012,33(4):738-739.

[11]湛永滋.同步放化疗治疗食管癌的研究进展[J].医学综述，2009,15(8):1190-1192.

[12]Wong R,Mahhaner R.Combined chemotherapy and radiotherapy(without surgery) compared with radiotherapy alone in localized carcinoma of the esophagus [J].Cochrane Database Syst Rev, 2010,20(1):291-292.

[13]熊琦,方福平,徐元亮.同步放化疗治疗局部晚期食管癌临床观察[J].肿瘤基础与临床,2011,24(2):119-120.

[14]蔺强,高献书,乔学英,等.食管癌同步放化疗PF方案剂量递增试验[J].中华放射肿瘤学杂志,2006,15(4):301-303.

[15]Minsky BD,Pajak TF,Ginsberg RJ,et al.INT 0123 ( RadiationTherapy Oncology Group 94-05) phase Ⅲ trial of combined-modality therapy for esophageal cancer: high-doseversus standard-dose radiation therapy[J].J Clin Oncol,2002,20(6):1167．

[16]Burmeister BH,Smithers BM,Gebski V,et al.Surgery alone versus chemoradiotherapy followed by surgery for resectable cancer of the oesophagus: a randomized controlled phase Ⅲ trial[J].Lancet Oncol,2005,6(13):659．

[17]Bedenne L, Michel P, Bouche O, et al. Chemoradiation followed by surgery compared with chemoradiation alone in squamous cancer of the esophagus:FFCD 9102[J].Clin Oncol,2007,25(4):1160．

[18]杨华,郑勤,朱传东,等.伊立替康加顺铂同步放化疗对局部晚期食管癌的疗效观察[J].实用癌症杂志,2011,11(5):479-482.

[19]李峰,周远,张立成,等.紫杉醇联合放疗同步治疗中晚期食管癌的临床观察[J].中华肿瘤防治杂志,2011,18(20):1635-1638.

[20]管忠震,徐瑞华.奈达铂临床研究进展[J].中国肿瘤临床,2004,31(13):774- 779.

(本文编辑张巧莲)

通信作者：克力木·阿不都热依木，教授，主任医师，研究方向：微创疝手术、食道返流疾病等，E-mail：klm6075@163.com。

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