显微镜下全切或次全切术治疗脑胶质瘤的综合疗效及预后影响因素分析

显微镜下全切或次全切术治疗脑胶质瘤的综合疗效及预后影响因素分析

陈波，陈谦学

作者单位： 430060武汉大学人民医院神经外科

通信作者： 陈谦学，E-mail:2775250843@qq.com

【摘要】目的探讨显微手术对脑胶质瘤的疗效及患者术后1年预后的影响因素。方法2012年9月—2014年9月收治的80例脑胶质瘤患者按随机数字表法分为研究组和对照组各40例，研究组在显微镜下行全切或次全切术，对照组行常规开颅切除手术；比较2组患者手术前1 d、术后3个月、术后6个月认知功能(MMSE评分)和日常生活能力(ADL评分)，并检测脑脊液精氨酸加压素(AVP)、催产素(OT)、β-内啡肽(β-EP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。患者术后随访1年，分析患者性别、年龄、肿瘤分级、瘤体大小等一般资料与预后的关系。结果研究组术后1年MMSE评分明显高于对照组，ADL评分显著低于对照组(t=9.372、5.100，P<0.05)；2组患者术后AVP、OT、β-EP、TNF-α水平均显著降低(P<0.05)，其中术后3个月、6个月研究组AVP、OT、β-EP显著高于同时段对照组(P<0.05)，而TNF-α水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。研究组术后偏瘫5例，失语症2例，并发症发生率为17.5%(7/40)；对照组偏瘫5例，失语症1例，感染3例，并发症发生率为22.5%(9/40)，2组患者术后并发症发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.781,P>0.05)。多因素分析显示病理分级、肿瘤大小是脑胶质瘤预后的危险因素，术后放化疗是预后的保护因素(RR=1.094、1.387、0.513，P均<0.05)。结论显微手术可改善脑胶质瘤患者认知、生活能力和提高神经肽水平；病理分级、肿瘤大小是脑胶质瘤预后的危险因素，术后放化疗是预后的保护因素。

【关键词】脑胶质瘤；显微镜手术；大骨瓣开颅术；神经肽；瘤坏死因子-α；预后

DOI【】10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.08.007

收稿日期：(2015-04-14)

Comprehensive clinical effect of total removal or subtotal resection under microscope of gliomas and prognosis influencing factorsCHENBo,CHENQianxue.DepartmentofNeurosurgery,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China

Correspondingauthor:CHENQianxue，E-mail:2775250843@qq.com

Abstract【】Objective To investigate the effect of the surgical treatment for gliomas and the risk factors for 1 years after surgery prognosis.MethodsFrom September 2012 to September 2014, 80 cases of brain glioma patients were enrolled, according to the random number table method, they were divided into study group and control group, each group with 40 cases, the study group underwent total resection and subtotal resection, and the control group received routine craniotomy, 1 d before surgery, 3 months, 6 months after surgery,the cognitive function (MMSE score) and activities of daily living (ADL) were compared between the two groups, and detected cerebrospinal fluid (CSF) and arginine vasopressin (AVP) and oxytocin (OT), beta endorphin (β-EP), tumor necrosis factor alpha (TNF-α) levels. The patients were followed up for 1 year, and the relationship between gender, age, tumor grade, tumor size, and prognosis was analyzed.ResultsAfter 1 year’s MMSE score in study group was significantly higher than that of control group, ADL score was significantly lower than that of control group (t=9.372,t=5.100,P<0.05); two groups of patients’ postoperative AVP, OT, beta EP, TNF-α level were significantly decreased (P<0.05). The postoperative 3 months, 6 months’ AVP, OT, β-EP in study group were significant higher than the same time’s control group (P<0.05), and TNF-α level’s difference had no statistical significance (P>0.05). After operation, study group had hemiplegia in 5 cases, 2 cases of aphasia, complication rate was 17.5% (7/40); control group had hemiplegia in 5 cases, 1 cases of aphasia, 3 cases of infection, complication rate was 22.5% (9/40), two groups of patients’ postoperative complication rate did not show statistically significant differences (χ2=0.781,P>0.05). Multivariate analysis showed that pathological grading and tumor size are the risk factors of prognosis of gliomas, postoperative radiotherapy and chemotherapy are the protective factors for prognosis (RR=1.094, RR=1.387, RR=0.513,P<0.05).ConclusionSurgical microscope in improving cerebral glioma patients cognition, life ability and level of the neuropeptide aspects have a significant advantage; pathological grading and tumor size are risk factors for prognosis of glioma, postoperative radiotherapy and chemotherapy are the protective factor for prognosis.

Keywords【】Brain glioma; Microsurgical operation; Standard large trauma craniotomy; Neuropeptide; Tumor necrosis factor alpha; Prognosis

脑胶质瘤是主要的颅内恶性肿瘤，调查显示其占颅内肿瘤的40%[1]，发病率高、复发率高、预后差是该病的主要特点。手术是治疗脑胶质瘤的主要方法，既往多采用传统大骨瓣开颅术治疗，虽然可将病灶组织切除，但对正常脑组织功能也会造成严重影响。随着显微外科的快速发展，显微手术逐渐引入脑胶质瘤的治疗。但是该术式要求较高，国内此项技术也刚起步，显微手术对脑胶质瘤认知功能、作用机制的相关报道依然较少。本研究分别采用显微手术与大骨瓣开颅术治疗脑胶质瘤，比较2种术式的疗效及可能作用机制，并进一步探讨术后1年的预后影响因素，旨在为脑胶质瘤术式的选择、预后的判定提供依据，报道如下。

1资料与方法

1.1临床资料选择2012年9月—2014年9月我院收治的脑胶质瘤患者80例作为研究对象，所有患者均经MR或CT检查证实。男52例，女28例；年龄23～71(43.7±8.4)岁；病程1～13(5.3±1.9)个月；肿瘤长径(多个病灶以各病灶最大径之和计算)0.6～8.7(3.9±1.4)cm。参考WHO脑胶质瘤分类、分级标准[2]：I～II级45例，III～IV级35例。排除中枢神经系统疾病、免疫缺陷性疾病、全身严重感染、合并有其他恶性肿瘤者，术前常规检查显示患者肝、肾功能正常，无凝血功能异常。将80例患者按随机数字表法分为研究组和对照组各40例，2组患者性别、年龄、肿瘤分级等基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家.属同意并签署知情同意书。

1.2手术方法术前行MR和CT检查，根据检查结果确定肿瘤位置，按照肿瘤位置选择3种入路方式：功能区、重要血管区和非功能区。研究组：显微镜下行全切或次全切术；对照组行常规开颅术，再根据瘤体的类型选择全切或次全切除。术后I～II级患者未经特殊处理，次全切除者术后给予放射治疗；III～IV级者同时联合放、化疗，放疗选择直线加速器(西门子公司primns双光子直线加速器)，剂量40～60 Gy，共计28～32次；化疗采用替莫唑胺(江苏天士力帝益药业有限公司)单药化疗方案：患者放疗后口服替莫唑胺化疗(剂量75 mg·m-2·d-1)，共计42 d；对所有患者均进行常规随访12个月。

1.3检测指标

1.3.1脑脊液神经肽指标、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平： 手术前1 d、术后3个月、术后6个月抽取患者脑脊液3 ml，12 000 r/min离心5 min，取上清液并于-80℃冰箱中保存。TNF-α采用酶联免疫吸附试验检测，试剂盒购自上海凯博生化试剂有限公司。神经肽：精氨酸加压素(arginine vasopressin,AVP)、催产素(oxytocin,OT)、β-内啡肽(β-endorphin,β-EP)均采用放射免疫分析法检测，试剂盒购自上海研谨生物科技有限公司。

1.3.2神经功能评价方法： (1)认知功能采用简易精神状态检查表(minimum mental state examination,MMSE)[3]评价，MMSE包括定向力、记忆力、注意力和计算力、回忆能力、语言能力等5个大项，满分30分，得分越高代表说明认知功能越好。(2)生活能力采用日常生活能力量表(activity of daily living scale,ADL)[4]评价，ADL包括躯体生活自理量表和工具性日常生活能力量表，一共14项，按照4度评价：自己完全可以做为1分，有些困难为2分，需要帮助为3分，根本无法做为4分，得分越高说明日常生活能力越低。

1.3.3预后随访： 从手术之日起随访至术后1年，统计1年生存率：自行设计调查表，将患者性别、年龄、肿瘤分级、瘤体大小等一般资料录入调查表，分别采用单因素和多因素方法分析患者资料与1年生存率的关系。1年生存率=(1年后存活病例数/治疗总病例数)×100%。

2结果

2.1神经肽指标、TNF-α水平比较术前2组患者AVP、OT、β-EP、TNF-α水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；术后4项指标均显著降低(P<0.05)，且术后3个月、6个月研究组AVP、OT、β-EP显著高于同时点对照组(t=5.948、6.659、4.391；5.194、3.194、9.048，P<0.05)；而术后3个月、6个月 2组TNF-α水平相比差异均无统计学意义(t=1.031、0.948，P>0.05)。见表1。

表1　2组患者手术前后脑脊液神经肽、TNF-α

2.2MMSE、ADL评分比较术后1年2组MMSE得分明显高于术前，ADL显著低于术前(P<0.05)；研究组MMSE评分和ADL评分改善程度优于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3并发症比较研究组术后偏瘫5例，失语症2例，并发症发生为17.5%(7/40)；对照组偏瘫5例，失语症1例，感染3例，并发症发生率为22.5%(9/40)，2组比较差异无统计学意义(χ2=0.781,P=0.377)。

2.4预后影响因素分析术后1年死亡7例，1年生存率为82.5%；单因素分析显示患者年龄、术前KPS评分、术式选择、病理分级、肿瘤大小、术后放化疗是影响脑胶质瘤预后主要影响因素，见表3。将具有统计学意义的单因素分析结果引入Logistic回归方程，结果显示病理分级、肿瘤大小是脑胶质瘤预后的危险因素，术后放化疗是预后的保护因素。见表4。

3讨论

目前手术是治疗脑胶质瘤的主要方法，其中术者所应遵循的原则是将病变部位尽可能完全切除且对脑功能影响程度最低。传统开颅术主要依赖于医生对瘤体和正常脑组织的视觉定位，然而在实际操作中，手术者难以准确识别正常脑组织和瘤体的界限，导致手术效果不佳。苏祖禄等[5]报道称传统手术治疗脑胶质瘤其复发率较高，主要原因为开颅术难以完全切除瘤体。桂松柏等[6]还证实过度切除脑组织会损伤脑功能区，给患者神经功能造成影响，即使手术完成也可能给患者遗留严重的神经功能障碍。另外传统开颅术由于需要开阔的手术视野，导致手术创面较大，正常脑组织长时间暴露也会影响患者的神经功能。随着显微外科技术的不断发展，显微手术逐渐开始应用于脑胶质瘤切除。理论上，显微手术对瘤体能够精准切除，且能够避免正常脑组织的暴露，对患者的效果更佳。然而也有学者认为显微技术难以准确区分脑组织和瘤体的界限，部分间变性星形细胞瘤难以完全切除，而部分切除又极易导致术后复发[7]。

表3　预后影响因素单因素分析

表4　脑胶质瘤预后影响多因素分析

本研究对脑胶质瘤患者分别采用显微手术和传统大骨瓣开颅术，结果显示2组患者术后并发症发生率相比差异无统计学意义。而术后神经功能相比，研究组MMSE得分显著高于对照组，ADL显著低于对照组，提示显微手术在改善患者认知和生活能力方面具有明显的优势，这与Prabhu等[8]报道结论一致。神经肽是泛指存在于神经组织并参与神经系统功能作用的内源性活性物质，它在恢复脑神经细胞功能方面发挥着重要作用[9，10]。Höring等[11]证实脑胶质瘤患者术后神经肽水平显著降低，这是因为手术等侵袭性操作抑制了神经肽再生，导致患者术后神经功能受损。本研究显示术后3个月、6个月研究组AVP、OT、β-EP显著高于对照组，提示显微手术后患者神经肽水平恢复更快，有利于改善患者神经功能。目前对于肿瘤患者体内TNF-α来源仍存在争议，国外报道称肿瘤患者体内TNF-α来源较多，包括巨噬细胞、肿瘤细胞或二者共同产生[12]。中枢神经系统属于免疫豁免部位，但在脑胶质瘤等病理状态下，仍可能存在细胞免疫或体液免疫[13，14]。本研究显示，术前患者脑脊液TNF-α水平较高，这可能是肿瘤自身分泌或肿瘤负荷引起巨噬细胞分泌TNF-α；术后TNF-α水平显著降低，我们推测可能与解除了荷瘤状态有关，这一结论也被Gonöalves等[15]所证实。在此，我们做了进一步猜想：TNF-α能否作为脑胶质瘤预后的评价指标，以及不同病理分级下TNF-α水平是否存在差异，值得以后做进一步研究。

表2　2组患者术后认知功能、生活能力比较　 ±s，分)

虽然手术联合放、化疗治疗脑胶质瘤取得了一定效果，但患者的预后仍不容乐观。罗飞[16]报道脑胶质瘤综合治疗后1、3、5年生存率分别为90.8%、54.8%和43.9%，说明影响脑胶质瘤预后的因素较多，需要对预后的相关因素深入研究。本组中，多因素分析显示年龄、病理分级、肿瘤长径、术后辅助放/化疗是影响脑胶质瘤预后的主要因素。年轻的患者可能机体功能较好，术后恢复更佳。梁博等[17]报道称脑胶质瘤患者年龄与生存时间呈负相关，即年龄越小，生存时间越长。低分级的脑胶质瘤恶性程度较低，肿瘤生长速度较慢，其病灶浸润程度有限，术中容易完全切除。张杰等[18]也证实脑胶质瘤病理分级越高，其预后越差。饶良俊等[19]对脑胶质瘤直径、体积和双径乘积的对数图进行研究后发现，瘤体直径与肿瘤细胞数量密切相关，因此在疗效评价中多以肿瘤的长径作为疗效评估的标准。本研究显示，肿瘤直径越小，患者预后越好。虽然肿瘤的完整切除是外科手术的目标，但是实际操作中很难做到这一点，因此脑胶质瘤术后联合放化疗已成为专家的共识。Janssens等[20]报道称术后联合放疗能够使脑胶质瘤5年生存率提高15%以上。本研究亦显示术后辅助放化疗者1年生存率为94.9%，而未接受放/化疗者仅为81.0%，提示术后联合放化疗者是一种较为满意的治疗方式。但是本研究存在一定局限性：(1)在研究术后脑脊液TNF-α水平时还需要考虑到手术的创伤给患者免疫功能造成的影响，其中应激性反应也会导致TNF-α升高[21~24]。(2)受时间限制，本研究随访仅为1年，因此单纯从研究角度上看，所得出的预后影响因素还存在一定误差，将会在接下来的长期随访中进一步分析。(3)病例数较少也是本研究的局限之一。

综上所述，显微手术在改善患者认知、生活能力和提高神经肽水平方面具有显著优势；病理分级、肿瘤大小是脑胶质瘤预后的危险因素，术后放化疗是预后的保护因素。

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论著·临床

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