华蟾素联合TACE治疗中晚期肝癌

2016-01-09沈建军,谭善忠

吉林中医药 2015年7期

华蟾素联合TACE治疗中晚期肝癌

沈建军，谭善忠*

(南京市第二医院中西医结合科,南京 210003)

摘要：目的探讨华蟾素联合注射用洛铂TACE治疗在中晚期肝癌治疗中的临床疗效和安全性。方法将36例肝癌患者随机分为2组,治疗组(华蟾素注射液联合洛铂TACE)18例,对照组(单纯洛铂TACE)18例,观察患者治疗前后瘤体变化和VEGF等指标变化。结果联合治疗组和对照组有效率分别为72%和50%(P<0.05),治疗后联合治疗组与对照组血清血管内皮生长因子(VEGF)和乏氧诱导因子(HIF)-1a水平差异具有统计学意义(P<0.05)。结论华蟾素注射液联合TACE治疗中晚期肝癌能较好地抑制栓塞后局部微环境乏氧诱导细胞和肿瘤血管生成因子，从而抑制TACE后残余肿瘤复发转移。

关键词：肝细胞癌;华蟾素注射液;肝动脉化疗栓塞术;血管内皮生长因子;乏氧诱导因子

DOI::10.13463/j.cnki.jlzyy.2015.07.009

中图分类号：R735.7文献标志码： A

文章编号：1003-5699(2015)07-0678-03

基金项目:南京市医学科技发展重点项目(ZKX13018)；江苏省中医药领军人才项目(LJ200922)；江苏省“333高层次人才培养工程”项目(苏人才〔2011〕15号)。

作者简介:沈建军(1969-) ，男，硕士研究生，副主任医师，主要从事慢性肝病及肝癌中西医结合临床和基础研究。

收稿日期:(责任编辑：张晔2014-10-14)

*通信作者:谭善忠，电话-13270731778,电子信箱-doctor_tsz@hotmail.com

Transcatheter arterial embolization with cinobufacini on terminal stage of hepatocellular carcinoma

SHEN Jianjun,TAN Shanzhong*

(Department of Integrated TCM and Western Medicine,The Second Hospital of Nanjing,Nanjing 210003,China)

Abstract:ObjectiveTo study the effect and safety of transcatheter arterial embolization with Cinobufacini and Lobaplatin for injection on terminal stage of Hepatocellular Carcinoma.MethodsThe 36 patients were randomly divide into two groups,18 patients in treatment group (Cinobufacini and Lobaplatin for injection)while 18 patients in control group(Lobaplatin only),the change of carcinoma and VEGF were recorded.ResultsThe effective rate of treatment group was 72%,while control group was 50%(P<0.05).Hypoxia-inducible factor and Vascular endothelial of he two groups had obviously contracted with statistical difference(P<0.05).ConclusionTranscatheter arterial embolization with Cinobufacini and Lobaplatin for injection on terminal stage of Hepatocellular Carcinoma can decrease Hypoxia-inducible factor Vascular endothelial,and thereby inhabit metastases and recrudesce of the carcinoma.

Keywords:hepatocellular carcinoma;cinobufacini injection;transcatheter arterial embolization;vascular endothelial growth factor;hypoxia-inducible factor

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是最常见的恶性肿瘤之一，每年约有100万患者死亡，同时每年新发病例约50万,且呈逐年升高的趋势。早期HCC治疗手段主要是手术切除和肝移植，但多数患者初诊时已属中晚期，失去根治的机会[1]。而经导管肝动脉栓塞术(transcatheter arterial embolization,TAE)和TACE是目前中晚期HCC非手术疗法中应用最广泛、疗效较为确切的方法之一[2]。华蟾素是中华大蟾蜍皮水溶性成分制成的注射液，具有抗炎、抗肿瘤和提高免疫力的作用。因此，本研究探讨华蟾素联合注射用洛铂TACE治疗在中晚期肝癌治疗中的临床疗效和安全性。

1资料和方法

1.1病例入选标准选择2013年3月—2014年12月本院中西医结合科收治不能手术切除的中晚期肝癌患者36例。男性23例，女性13例；年龄34～72岁,平均年龄56.6岁。全部病例纳入标准为临床慢性肝病史，2项以上影像学资料，血清甲胎蛋白(AFP)和经皮肝穿刺活检确诊为原发性肝癌患者。其中结节样病灶12例，巨块型病灶18例,弥漫性病例6例，肿瘤最大直径为13.5 cm，近3个月未进行介入、消融和分子靶向等治疗。肝功能Child分级A级13例，B级23例，体力状况(KPS)评分在60分以上，排除心脑血管、过敏体质、严重肾功能和造血系统疾患者。随机分为单纯TACE治疗组(对照组)和华蟾素联合TACE组(联合治疗组)。对照组18例，男12例，女6例，年龄34～69岁，平均年龄54.7岁；治疗组18例，男11例，女7例,年龄36～72岁，平均年龄57.5岁。2组患者一般资料比较无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2治疗方案所有患者局麻下应用seldinger法,行右侧股动脉穿刺插管分别至腹腔干和肠系膜上动脉造影，了解肝动脉开口走行、血流情况以及肝肿瘤血管分布情况。超选择将导管选至病灶供血动脉内，先给予洛铂40 mg，5-FUDR1 000 mg，经动脉灌注化疗，然后给予吡喃阿霉素40 mg和需要量超液化碘油乳化后透视下栓塞。联合治疗组在TACE治疗后第1天开始后连续静脉输注华蟾素注射液20 mL+5%葡萄糖250 mL,2周。

1.3疗效评估所有患者治疗前后行CT或MRI扫描观察瘤体大小变化,根据RECIST疗效评估标准进行评价。完全缓解(CR)：肿瘤完全消失，AFP恢复正常；部分缓解(PR):肿瘤瘤体缩小达50%，AFP呈现下降趋势；稳定(SD)：肿瘤缩小未达50%，AFP变化不明显；恶化(PD)：肿瘤体积增大超过50%，AFP呈现上升趋势。同时分别于治疗前后48 h取静脉血检测乏氧诱导因子(HIF-1α)和血管内皮生长因子(VEGF)评估肿瘤侵袭和复发能力。

2治疗结果

2.12组临床疗效的比较对照组18例患者,共接受41个疗程，CR 0例，PR 3例，NR 6例，PD 9例，控制率(CR+PR+NR)为50%；治疗组18例患者，共接受39个疗程，CR 0例，PR 5例，NR 8例，PD 5例，控制率(CR+PR+NR)为72%。治疗组明显优于对照组(P<0.05)，见表1。其影像学检查也提示肿瘤面积缩小，治疗组更为明显(P<0.05)。

2.22组外周血HIF-1α和VEGF的比较治疗组和对照组TACE治疗前后HIF-1α和VEGF均有显著升高(P<0.05)，且联合华蟾素的治疗组升高幅度显著小于对照组(P<0.05)，见表1。

表1　外周血HIF-1α和VEGF的比较　ng/mL

注：与治疗前比较，#P<0.05；与对照组比较，△P<0.05

3讨论

原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，由于起病隐蔽和进展迅速，确诊时多为中晚期，失去手术切除等根治的机会。而90%的HCC供血来自肝动脉，门静脉仅少量参与肿瘤边缘和包膜处的供血。因此，TACE治疗通过导管超选择至肿瘤供血动脉内将抗肿瘤药物和栓塞剂乳化输注到肿瘤的滋养动脉内，一方面可以栓塞肿瘤的供血末梢动脉，一方面借助栓塞剂使药物缓慢释放和局部药物浓度增高，达到肿瘤缺血坏死的目的[3-4]。尽管TACE治疗经过二十多年的发展和改进,其临床疗效有了很大的提高,但是术后远期疗效和肿瘤不完全坏死及复发转移仍然是临床最大的难题。

对于大多数中晚期失去手术机会的肝癌患者，TACE治疗可以控制肿瘤生长，延长患者生存期。研究表明，TACE治疗中晚期肝癌患者16个月自然生存时间显著延长至20个月。但是TACE治疗后肝癌坏死率和复发率较高，多次重复治疗后可能导致肝脏功能衰竭和复发、转移而预后不良。而其最主要的原因是肿瘤新生血管形成，而TACE治疗后组织缺血缺氧导致缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)表达上调，而控制其下游基因血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的过度表达，促进肿瘤血管生成而导致复发转移[5-6]。研究证实，TACE术后对照组HIF-1a明显增高，由(53±8)ng/mL增至(123±19)ng/mL，同时VEGF也明显上升，促进残余肿瘤组织复发转移。因此,如何有效阻断肿瘤新生血管及其相关诱发因素是抑制TACE后肝癌复发和转移的重要靶点。

华蟾素注射液来源于中华大蟾蜍，自古以来蟾蜍治疗肿瘤就有记载。现代药理学研究发现其具有诱导癌细胞凋亡和直接抑制肿瘤细胞增殖的作用，作为一种新型纯中药水溶制剂，主要成分为吲哚类生物碱，还可以增进免疫功能和抑制肿瘤血管生成。大量的临床研究[7-9]表明，华蟾素联合TACE治疗肝癌具有良好的临床疗效，不仅抑制肿瘤生成，提高生存质量，而且能保护肝功能和改善化疗药物对骨髓造血功能的抑制[10-12]。本研究在TACE治疗的基础上，引入华蟾素注射液比较肝癌栓塞后HIF-1a和VEGF表达的差异,发现华蟾素具有抑制栓塞后局部乏氧诱导细胞和肿瘤血管生成的作用,即治疗组HIF-1a和VEGF表达水平较对照组明显降低,从而具有抑制TACE栓塞后残余肿瘤复发转移的作用[13-15]。

综上所述，华蟾素注射液与传统中药剂型联合TACE治疗中晚期肝癌具有良好的临床疗效，在改善患者肝脏功能和骨髓造血功能的同时，通过抑制栓塞后局部微环境乏氧诱导细胞和肿瘤血管生成因子，从而抑制TACE后残余肿瘤的复发转移[16-17]。

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