螺[二氢吲哚-3,3′-吡咯烷]-2,5-二酮的合成

晏桂刚，张　茜，黄龙江

(青岛科技大学化工学院，山东 青岛 266042)

螺[二氢吲哚-3,3′-吡咯烷]-2,5-二酮的合成

晏桂刚，张茜，黄龙江

(青岛科技大学化工学院，山东 青岛 266042)

摘要：以靛红和氰乙酸甲酯为原料，经克脑文盖尔缩合、迈克尔加成、酯基水解脱羧、氰基水解、还原环化等反应合成了螺[二氢吲哚-3,3′-吡咯烷]-2,5-二酮，反应总收率64%；对工艺路线中的还原环化反应条件进行优化后，此步收率提高到89%，产物纯度达到99%。

关键词：靛红；螺[二氢吲哚-3,3′-吡咯烷]-2,5-二酮；还原环化

吲哚螺环类化合物广泛存在于天然生物碱和医药化合物中，是一种重要的精细化工中间体，具有很多潜在的药理活性，在医药、染料、农药等领域应用广泛[1-5]。而以螺[二氢吲哚-3,3′-吡咯烷]-2,5-二酮(化合物Ⅰ)为母核的衍生物因在过敏性炎症方面具有重要的药理活性而引起了广泛关注[6-9]。目前有关化合物Ⅰ的合成报道很少，而关于其芳环类似物的合成报道均存在总收率低、产物纯化困难等不足[10-11]，尤其是在关键的还原环化步骤中，不仅收率较低，只有46%[12]，而且环化产物纯度只有77%，大大限制了其应用。作者在文献[10-12]的基础上，以靛红为原料，经过一系列反应合成了化合物Ⅰ(图1)，并优化了还原环化的反应条件。

图1目标产物的合成路线

Fig.1Synthetic route of target compound

1实验

1.1　试剂与仪器

靛红、氰乙酸甲酯，Sigma-Aldrich公司，使用前未经任何处理；其它试剂和溶剂均为分析纯，使用前均经常规干燥处理。

AV 500 型核磁共振仪(CDCl3或DMSO为溶剂,TMS为内标)。

1.2　方法

1.2.1氰基-(2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-亚基)-乙酸甲酯(Ⅲ)的合成

向1 L圆底烧瓶中加入30 g(0.2 mol)靛红、500 mL甲醇、20 g(0.2 mol)氰乙酸甲酯和2 g(0.02 mol)哌啶，加热回流反应，在反应过程中析出红色固体，反应5 h后，自然冷却至室温，然后冰水浴冷却至0 ℃，过滤得红色滤饼，所得滤饼用少量冷的甲醇洗涤，干燥后得红色固体化合物Ⅲ39.6 g,收率85%。1HNMR (CDCl3,500 MHz),δ:3.81(s,3H)，6.88~7.50(m,4H)，8.00(s,1H);m.p.:116 ℃。

1.2.2氰基-(3-硝基甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯(Ⅳ)的合成

向250 mL圆底烧瓶中加入20 g (87.7 mmol)化合物Ⅲ、0.43 g(5.1 mmol) 哌啶和120 mL的硝基甲烷，常温下搅拌3 h，旋转蒸发回收过量的硝基甲烷，所得残留物经石油醚和乙酸乙酯结晶得红色固体化合物Ⅳ25 g,收率99%。1HNMR(CDCl3,500 MHz),δ:3.66(s,3H)，4.01(s,1H)，5.02(d,1H)，5.38(d,1H)，7.05~7.56(m,4H)，8.01(s,1H)。

1.2.3(3-硝基甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基)-乙腈(Ⅴ)的合成

向1 L圆底烧瓶中加入25 g(82.5 mmol)化合物Ⅳ、300 mL甲醇、80 mL水和10 g(247.5 mmol)氢氧化钠，加热至30 ℃反应2 h，反应完全后自然冷却至室温，旋转蒸发除去甲醇后加入300 mL水，慢慢加入稀盐酸至pH值为2~3，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干后加入200 mL DMF，加热至160 ℃回流1 h，自然冷却至室温后倒入300 mL水中，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，所得残留物经石油醚和乙酸乙酯结晶得白色固体化合物Ⅴ18 g，两步收率95%。1HNMR(CDCl3,500 MHz),δ:2.74(d,1H)，2.77(d,1H)，4.99(s,2H)，7.00~7.45(m,4H)，8.01(s,1H)。

1.2.42-(3-硝基甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基)-乙酰胺(Ⅵ)的合成

向250 mL圆底烧瓶中加入17 g(73.6 mmol)化合物Ⅴ、140 mL四氢呋喃、42 mL水、19.5 g(331 mmol)乙酰胺和1.3 g(7.3 mmol)氯化钯，常温搅拌过夜，旋转蒸发除去四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，所得残留物经石油醚-乙酸乙酯(2∶1)洗涤后得化合物Ⅵ16.5 g,收率90%。1HNMR (CDCl3,500 MHz),δ:2.72(d,1H)，2.75(d,1H)，5.03(d,1H)，5.30(d,1H)，5.40(d,1H)，5.43(d,1H)，5.67(s,1H)，7.06~7.11(m,4H)，8.00(s,1H)。

1.2.5螺[二氢吲哚-3,3′-吡咯烷]-2,5-二酮(Ⅰ)的合成

向500 mL圆底烧瓶中加入16.5 g(66.3 mmol)化合物Ⅵ、300 mL甲醇、60 mL醋酸和2 g 10%的Pd/C，常压氢化反应12 h，过滤回收Pd/C，旋转蒸发除去甲醇后，加入乙酸乙酯和水，分出有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,得目标产物螺[二氢吲哚-3,3′-吡咯烷]-2,5-二酮(Ⅰ)12 g,收率89%。1HNMR(DMSO,500 MHz),δ:2.51(m,2H)，3.57(m,2H)，6.83~7.37(m,4H)，9.90(s,1H)，10.54(s,1H)；m.p.:246 ℃。

2结果与讨论

2.1　还原环化反应中还原方法的选择

硝基还原常用的方法主要有金属(铁粉、锌粉等)还原法、催化加氢还原法和硫化碱还原法等。文献中采用的是锌粉醋酸还原体系，本实验首先重复了文献方法，发现不仅收率较低，只有45%，且产品提纯非常困难。此外，还原过程中产生较大量的金属废弃物很难回收利用，不利于环保和工业化大规模生产。在综合考虑环保、可操作性以及相关研究的基础上，选用催化加氢还原法作为化合物Ⅵ还原环化的方法。

2.2　催化加氢还原体系中催化剂的选择

硝基的催化加氢还原常用的催化剂有Pt/C、Pd/C、骨架镍等。作者尝试了价格较为便宜的雷尼镍和Pd/C催化剂，发现采用雷尼镍为催化剂加氢还原化合物Ⅵ时，收率约为50%，且产品分离较困难。而采用Pd/C作为催化剂加氢还原时，收率达到89%，产品非常易分离且纯度高(达到99%)。综合考虑，选用Pd/C作为催化剂。

3结论

以靛红和氰乙酸甲酯为原料，经克脑文盖尔缩合、迈克尔加成、酯基水解脱羧、氰基水解、还原环化反应合成了螺[二氢吲哚-3,3′-吡咯烷]-2,5-二酮，反应总收率为64%。确定了还原环化反应的较佳工艺条件为：采用Pd/C作为催化剂加氢还原，以甲醇和醋酸为溶剂，收率达到89%，产物纯度达到99%，该方法选择性高、分离难度低、环境友好。

参考文献：

[1]VENKATESAN H,DAVIS C,ALTAS Y,et al.Total synthesis of SR 121463 A,a highly potent and selective vasopressin V2receptor antagonist[J].J Org Chem,2001,66(11):3653-3661.

[2]洪卉,黄龙江,滕大为.吲哚啉螺环化合物的生物活性及研究进展[J].化学试剂,2010,32(6):518-522.

[3]KARKI S S,THOTA S,DARJ S Y,et al.Synthesis,anticancer,and cytotoxic activities of some mononuclear Ru (Ⅱ) compounds[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry,2007,15(21):6632-6641.

[4]HUGHES R C,DVORAK C A,MEYERS A I.An asymmetric approach to spirocylic systems:A formal synthesis of zizaene[J].J Org Chem,2001,66(16):5545-5551.

[5]KARL G,PAUL M.Spirocyclic ester of sulphurous acid and their use as pest combatting agents:US,2730529[P].1956-01-10.

[6]JOHNSON M G,LIU J,LI A R,et al.Solving time-dependent CYP3A4 inhibition for a series of indole-phenylacetic acid dual antagonists of the PGD2 receptors CRTH2 and DP[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2014,24(13):2877-2880.

[7]KATAOKA N,SATOH T,HIRAI A,et al.Indomethacin inhibits eosinophil migration to prostaglandin D2:Therapeutic potential of CRTH2 desensitization for eosinophilic pustular folliculitis[J].Immunology,2013,140(1):78-86.

[8]SEDEJ M,SCHRöDER R,BELL K.D-Type prostanoid receptor enhances the signaling of chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on TH2 cells[J].Journal of Allergy and Clinical Immunology,2012,129(2):492-500.

[9]COSMI L,ANNUNZIATO F,GALLI M I G,et al.CRTH2 is the most reliable marker for the detection of circulating human type 2 Th and type 2 T cytotoxic cells in health and disease[J].Eur J Immunol,2000,30(10):2972-2979.

[10]WEI X H,LI Y M,ZHOU A X,et al.Silver-catalyzed carboazidation of arylacrylamides[J].Organic Letters,2013,15(16):4158-4161.

[11]MATTHIAS S,ERIC S,CHRISTOPHE C,et al.Preparation of tricyclic spiro derivativs as CRTH2 modulators:WO,2006125784A1[P].2006-11-30.

[12]CROSIGNANI S,PAGE P,MISSOTTEN M,et al.Discovery of a new class of potent,selective,and orally bioavailable CRTH2 (DP2) receptor antagonists for the treatment of allergic inflammatory diseases[J].J Med Chem,2008,51(7):2227-2243.

Synthesis of Spiro[indoline-3,3′-pyrrolidine]-2,5-dione

YAN Gui-gang，ZHANG Qian，HUANG Long-jiang

(CollegeofChemicalEngineering,QingdaoUniversityofScienceandTechnology,Qingdao266042,China)

Abstract：Using isatin and ethyl cyanoacetate as raw materials,spiro[indoline-3,3′-pyrrolidine]-2,5-dione was synthesized by a sequence of Knoevenagel condensation,Michael addition,hydrolyzing and decarboxylation of the ester group,cyano hydrolysis,reductive cyclization with overall yield of 64%.The yield reached to 89% and the purity of the product reached 99% after optimization of reaction conditions of reductive cyclization.

Keywords：isatin;spiro[indoline-3,3′-pyrrolidine]-2,5-dione;reductive cyclization

中图分类号：O 626.32

文献标识码：A

文章编号：1672-5425(2015)05-0037-03

doi：10.3969/j.issn.1672-5425.2015.05.009

通讯作者：

作者简介：晏桂刚(1990-)，男，江西高安人，硕士研究生，研究方向：精细有机合成；黄龙江，副教授，E-mail：huanglj@qust.edu.cn。

收稿日期：2015-01-16

基金项目：山东省自然科学基金资助项目(ZR2014BL028)