合成醋酸可的松新路线中脱保护反应的研究

合成醋酸可的松新路线中脱保护反应的研究

赵岩岩 ， 冯书晓 ， 章亚东

(郑州大学 化工与能源学院 ， 河南 郑州450001)

摘要：以21-脱氧可的松为原料，探索了一条合成醋酸可的松的新路线，并对路线中的脱保护反应进行了研究。通过对脱保护反应机理的探讨和正交实验找到了最优的反应条件，当T=25 ℃，t=3 h，n(溴代盐)∶n(K2CO3)=1∶3，V(乙醇)∶V(水)=4∶1时，产品溴代物的收率最高，达到了84.57%，通过验证，收率稳定，适合工业化生产。

关键词：醋酸可的松 ； 合成 ； 脱保护 ； 正交实验

中图分类号：TQ463

收稿日期：2015-01-11

作者简介：赵岩岩(1987-)，女，硕士在读，从事制药工程研究工作，电话：18224531862；联系人：章亚东(1965-)，男，教授，博导，从事有机合成研究工作，E-mail：zzuzhangyadong@126.com。

Study on Deprotection in a New Process for

Synthesis of Cortisone Acetate

ZHAO Yanyan ， FENG Shuxiao ， ZHANG Yadong*

(School of Chemical Engineering and Energy, Zhengzhou University , Zhengzhou450001 , China)

Abstract:The new synthesis of cortisone acetate is starting from 21-deoxyco- rtisone,and we do research to the deprotection in it.Through discuss the reaction mechanism of deprotection and orthogonal experiment,the best reaction cond- ition are got,when the reaction temperature is 25 ℃、reaction time is 3 hours、molar ratio of bromine salt and potash is 1∶3,volume ratio of ethanol and water is 4∶1,the yiel- d of bromide is 84.57%.And the yield is stable through certification,so the process is suitable for industrial production.

Key words:cortisone acetate ; synthesis ; deprotection ； orthogonal experiment

醋酸可的松(17α,21-二羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮-21-醋酸酯，化合物5)，以下简称醋可。醋可是一种甾体药物，作为肾上腺皮质激素主要治疗肾上腺皮质功能减退。另外，它还可以治疗角膜炎、中耳炎、关节炎[1-4]等。

关于醋可合成工艺的报道很少，多见报道的是其相似化合物的合成方法，在C21上引入乙酰氧基方面，应用最多的是碘化、酯化路线，Ringold等[5]最早发明了碘代方法。大多数甾体药物的合成中，C-21位乙酰氧基化采用的都是碘代方法，I2作为卤化剂[6-7]。目前，工业上生产醋可的工艺是：以21-脱氧可的松(17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮，化合物1)和I2为原料，经过碘代、酯化得到醋可[8]。此工艺过程中，碘的转化率不高，且副产物CaI2中也含有较大部分的碘离子，造成价格昂贵的碘大量流失，增加了生产成本，总收率也不高，副产的无机盐量大，对环境污染严重。为了解决这一问题，本课题组前辈参考有关文献[9-10]，以化合物1和ICl为原料，进行碘代反应生成碘代物，再与KOAc酯化生成醋可[11]。在此工艺中，碘可以百分百利用，不会造成碘的浪费，降低了生产成本。缺点在于生成的碘代物极不稳定，实验的重复性差，不利于工业化生产。

本研究参考有关文献[12]，探索了一条新的制备醋可的工艺路线，路线如图1所示，以Br2代替了价格昂贵的I2做卤化剂，降低了生产成本。而且Br2

图1　醋酸可的松合成路线

与底物反应后生成的HBr被氧化为Br2，重新得到利用[13]，没有被浪费，原子经济性较高，减少了副产物，减小了对设备的损伤。

在前期工作中，我们以化合物1作为原料，经过C-3位羰基保护、C-21位α-氢溴代得到1-(21-溴-17α-羟基-11,20-二酮孕甾-4-烯-3叉)吡咯烷氯化物(化合物3，以下简称溴代盐)，后溴代盐脱去C-3位保护基团生成21-溴-17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮(化合物4，以下简称溴化物)，而后溴化物发生酯化反应生成醋可。在此条路线中，第三步脱保护阶段收率较低，导致整条路线的总收率降低。为此，本课题组开展了一些工作，以提高C-3位脱保护反应收率。主要是通过正交实验，选取了影响反应的主要因素 ，建立了优化的脱保护反应条件，提高了反应收率，具有潜在的工业应用价值。

1实验部分

1.1试剂和仪器

Bruker Avance Digital 400核磁共振分析仪；Nicolet IR-200 红外光谱分析仪；SHB-Ⅲ循环水式多用真空泵；RE-52C旋转蒸发仪； 21-脱氧可的松(河南利华制药有限公司)；K2CO3、无水乙醇(天津市风船化学试剂科技有限公司，分析纯)。

1.221-溴-17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮(4)的合成

取适量前期合成并经纯化过的化合物3、乙醇—水(体积比为4∶1)的混合溶液、适量的K2CO3投入到装有冷凝管的50 mL三口圆底烧瓶中，搅拌，加热至25 ℃，N2保护下恒温反应1 h。将反应液冷却至室温，减压蒸馏，除去大部分溶剂，加入适量的蒸馏水，有固体析出，抽滤，用水洗涤，真空干燥后得到白色固体即化合物4。

2结果与讨论

2.1产物4结构鉴定

1HNMR(CDCl3)：δ=0.689(3H，H-19)，1.412(3H，H-18)，4.023～4.057(1H，H-21)，4.290～4.324(1H，H-21)，5.738(1H，H-4)。

13CNMR(CDCl3)：δ=15.947(C-19)，17.271(C-18)，23.150(C-15)，32.022(C-7)，32.320(C-6)，33.772(1)，33.961(16)，34.295(C-2)，36.349(C-21)，36.383(C-8)，38.187(C-10)，49.254(C-12)，50.655(C-13)，50.793(C-14)，61.404(C-9)，88.861(C-17)，124.147(C-4)，169.551(C-5)，198.717(C-3)，203.541(C-20)，210.566(C-11)。

2.2反应机理探讨

本步反应是烯胺的水解反应。反应过程中带负电的氢氧根进攻C-4帮助质子的脱去，此时电子云发生偏移生成烯胺结构；然后质子进攻具有孤对电子的N，此时碳氮键上的电子云偏向N而使C显正电性；水中的氧原子作为亲核试剂进攻C-3同时脱去吡咯烷基，形成烯醇式结构，经双键重排得到C-3位的羰基。

2.3反应结果讨论

溴代盐的保护基团在碱性条件下不稳定，因此可以在碱性条件下脱去保护基。在反应后期，溶液的颜色变为淡黄色，是因为脱保护后吡咯烷游离出来，发生氧化作用而变色。底物易溶于乙醇，而无机碱易溶于水，所以，此反应最好采用混合溶剂，使反应液呈均相，有利于反应的进行。

2.4合成工艺的优化

本实验是溴代盐在碱的作用下水解脱去C-3位羰基保护基团的过程。反应中采用K2CO3为碱性催化剂，其用量的多少对水解过程的速度有着很大的影响；试验中采用乙醇和水的混合溶剂作为反应溶剂，二者的比例关系到溴代盐和K2CO3能否充分接触，能否充分反应；理论上，反应时间相同的情况下，温度越高水解速度越快，但是温度过高可能会造成副反应的发生；反应温度相同的情况下反应时间则关系到水解能否完全。因此，我们着重考察了反应时间、反应温度、溴代盐与K2CO3的投料物质的量比、反应溶剂中乙醇和水的比例这四个因素对反应收率的影响。

2.4.1正交表的设计

根据前期探讨，对溴代盐脱保护时，影响其收率的主要因素为反应时间(A)、反应温度(B)、溴代盐与K2CO3的投料物质的量比(C)、反应溶剂中乙醇和水的比例D。因此设计成4因素3水平正交实验[14]，因素水平见表1，试验结果见表2。

表1　因素水平表

2.4.2正交试验结果

①结果表明，四个因素影响反应收率的顺序为C>B>D>A，说明溴代盐与碳酸钾的投料物质的量比对反应收率的影响最大，其次为反应温度和反应溶剂中乙醇和水的体积比，反应时间的影响相对来说较小。分别比较不同因素的收率，结合K值，确定最佳反应工艺为C2B3D1A3。 ②此反应是烯胺的水解反应，K2CO3在反应中作为催化剂，且提供了碱性环境，适当过量的K2CO3有助于反应收率的提高。③在其他三个因素相同的情况下，当反应溶剂V(乙醇)∶V(水)=4∶1时反应收率最高。④此反应水解速度很快，反应时间的影响最小。较低的反应温度对保证反应产物的稳定性、减少副反应的发生等有很重要的作用。

表2　 L 9(3 4)正交实验结果

2.4.3优化条件下试验结果验证

据此最佳工艺条件重复3次试验，以验证该工艺的合理性和稳定性，试验结果见表3。

表3　验证实验结果

表3结果表明，验证实验测得反应收率高于正交试验中的最高收率，且收率较稳定，验证试验结果符合要求。

3结论

①在相关文献的基础上，探索了一条新路线合成醋可。即以21-脱氧可的松(化合物1)为原料，溴作为卤化剂，进行卤代、酯化反应生成醋可。②对此路线中的脱保护反应进行了研究，即以化合物3为原料，K2CO3为碱性催化剂，乙醇、水做反应混合溶剂，脱去C-3位保护基团得到溴代物化合物4，并对脱保护的反应机理进行了探讨。③对化合物4的结构进行了FTIR、1H-NMR、13C-NMR鉴定，确定了物质结构的正确性。④通过正交实验对脱保护反应进行优化，找出了最佳的反应条件：T=25 ℃，t=3 h，n(溴代盐)：n(K2CO3)=1∶3，V(乙醇)∶V(水)=4∶1，此时收率最高，达到了84.57%，与文献相比，收率得到明显提高。此条件下验证三次，收率近乎稳定，达到84.57%，适合工业化生产。

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大连理工探索出化学利用二氧化碳新方法

从大连理工大学获悉，近日，该校精细化工国家重点实验室“小分子活化与仿生催化”教育部创新团队探索出化学固定二氧化碳新方法，成功设计出结晶状化合物——结晶梯度聚碳酸酯，扩大了二氧化碳的使用范围。

一直以来，化学法固定二氧化碳是各国科学家普遍关注的课题。但由于二氧化碳的高热力学稳定性，使其难以活化转化为有用的化学品。

该校刘野、任伟民和吕小兵通过他们创制的手性优势双核钴催化剂，借助其高活性与高对映选择性实现了二氧化碳与各种内消旋环氧烷烃的不对称交替共聚合反应，聚合产物的对映选择性高达99%，获得了各种结晶性的二氧化碳共聚物。成功设计出一类新颖的结晶梯度聚碳酸酯，其熔点温度可在一定范围内调节，大大拓展了二氧化碳的使用范围。

尽管部分手性聚碳酸酯是结晶的，但仍有很多是完全无定型的。研究团队发现，不管是可结晶还是无定型的产品，具有相同结构但不同构型的手性聚碳酸酯经简单的自组装，可以形成高结晶性聚碳酸酯，耐热性能明显提高。

该研究组研究发现，具有不同结构和不同构型的手性聚碳酸酯经过简单的自组装，也可以形成高结晶性的聚碳酸酯。