吉西他滨联合奈达铂治疗复发性卵巢癌临床疗效观察



吉西他滨联合奈达铂治疗复发性卵巢癌临床疗效观察

卵巢恶性肿瘤在女性生殖器癌中发生率占第三位，但其病死率却占第一位，这是因为卵巢恶性肿瘤早期诊断较困难、术后复发率高及长期化疗使癌细胞产生耐药等[1]。晚期卵巢恶性肿瘤对化疗及卵巢细胞减灭术有较好的反应，但复发率仍高达50% ~85%[2]。对于复发性卵巢恶性肿瘤的治疗仍是目前妇科肿瘤面临的难题，为改善这一状况，我科采用吉西他滨+奈达铂治疗复发性卵巢恶性肿瘤。现报道如下：

1　资料与方法

1.1一般资料复发性卵巢癌诊断标准：首次治疗按照中华医学规范治疗结束后，并证实获得临床缓解、停药6个月以上者，当（1）癌抗原125（CA-125）升高；（2）体检发现肿物；（3）影像学发现肿物；（4）胸腹水中找到癌细胞；（5）发现不明原因肠梗阻。具备任意一项者为复发。选择2010年1月~2014年1月南昌大学第一附属医院住院治疗的经最佳卵巢癌细胞减灭术后及完成术后辅助化疗的复发性卵巢癌患者83例，患者复发时间最短为3个月，最长时间达5年，中位复发时间为1年，按照复发性卵巢癌诊断的标准，筛选出其中43例，选取其中使用吉西他滨+奈达铂23例为治疗组，给予奈达铂+紫杉醇类药物20例为对照组，中位年龄57岁（45~70岁），其中Ⅱ期12例，Ⅲ期19例，Ⅳ期12例，病理类型均为卵巢上皮性癌，两组分期均为随机分配，全部经本院病理再次阅片证实。

1.2治疗方法两组在化疗前均做好妇科检查、肝肾功能、血常规、尿常规、血清CA-125、B超、心电图、CT等检测。21 d为1个周期。治疗组：奈达铂+吉西他滨（GN方案），吉西他滨（商品名：泽菲）800~1 000 mg/m2静脉滴注，d1、d8；奈达铂（商品名：捷佰舒）75 mg/m2静脉滴注，d1。对照组：奈达铂+紫杉醇类药物（TP方案），奈达铂（商品名：捷佰舒）75 mg/m2静脉滴注，d1；紫杉醇类药物：多烯紫杉醇（商品名：力朴素）135 mg/m2静脉滴注，d1，或多西他赛75~100 mg/m2静脉滴注，d1。

1.3疗效评定标准（1）按照WHO实体瘤疗效评定标准：完全缓解（CR）：肿瘤完全消失，腹水消失，无新病灶出现维持1个月；部分缓解（PR）：肿瘤缩小50%以上，腹水消失，无新病灶出现维持1个月；稳定（SD）：肿瘤无变化，包括缩小与增加不超过25%，无腹水或新病灶出现；进展（PD）：肿瘤增大超过25%，出现腹水或新病灶。总有效率以CR+PR计算。（2）不良反应，按照WHO1981年统一规定进行评定。

1.4统计学方法采用SPSS17.0进行统计分析，计数资料采用χ2检验，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1近期疗效评价所有患者均完成4~6个周期的化疗，治疗组总有效率达78.3%，对照组总有效率35.0%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2不良反应化疗不良反应主要是骨髓抑制，表现为外周白细胞减少，多在用药后10 d达到低谷，14~21 d可以恢复；其次为恶心、呕吐、过敏、脱发等，少数出现发热、感觉异常、皮肤异常等。见表2。

2.3化疗前及化疗后CA-125的变化治疗组化疗四程后CA-125值明显低于复发化疗前，差异有统计学意义（P＜0.01），治疗组化疗后与对照组化疗后CA-125值比较，差异无统计学差异（P＞0.05）。

见表3。 2.4化疗后CA-125值与肿物大小的关系选取治疗组中8例经紫杉醇类药物化疗1~2程失败病例，经吉西他滨+奈达铂治疗4~6程后，观察其影像学表现及CA-125值的变化。见表4。

表3　复发化疗前及化疗后CA-125值的变化（U/ml，x±s）

表4　化疗后CA-125值与肿物大小的关系

3　讨论

对于复发性卵巢恶性肿瘤，临床上仍较为棘手，卵巢癌经最佳卵巢癌细胞减灭术后及足量、足疗程化疗后的随访中应密切监测，宜早期诊断，CA-125的升降标志着肿瘤的复发、痊愈及预后[3]，在疗效评估中可准确判断疗效。

近年来由于一批新药的研制成功，如拓扑替康、吉西他滨、脂质阿霉素、泰素帝等，取得了一定的疗效，特别是90年代起应用TP方案化疗已作为复发性卵巢癌首选的二线方案，绝大多数卵巢恶性肿瘤患者在初次治疗时对TP化疗方案敏感，文献报道50%~80%患者会再次复发，TP方案对多数第1次复发的患者仍然有效，但晚期卵巢恶性肿瘤则绝大多数复发并可能进展成耐药性[4~5]，卵巢恶性肿瘤复发的化疗是一个长期性的个体化的治疗过程[6]。吉西他滨为嘧啶类似物，其化学结构与抗代谢药物阿糖胞苷相似，为核糖核苷还原酶抑制剂，在细胞内通过脱氧胞嘧啶核苷激酶磷酸化，成为其活性形式二磷酸及三双氧胞苷，主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，即S期，在一定条件下，可以阻止G1期向S期的进展，抑制DNA多聚酶的活性，影响DNA合成，掺入DNA中，干扰DNA复制，使细胞死亡，且与常用的抗肿瘤药物无交叉耐药。药代动力学研究，血浆半衰期为8~15 min，依输注时间而变，毒性为时间依赖性。临床应用于卵巢癌，单药有效率为19%。奈达铂为直接破坏肿瘤细胞DNA药物，产生抗肿瘤活性，近年来研究提示吉西他滨与铂类药物联合使用，可以产生抗瘤协同作用[7]。

本研究治疗组应用吉西他滨联合奈达铂治疗复发性卵巢恶性肿瘤，总有效率为78.3%，与对照组比

表2　治疗组与对照组化疗不良反应比较（例）

表1　治疗组与对照组近期疗效观察

较有统计学意义（P＜0.05），取得了较好的疗效，且对紫杉醇耐药患者均有较好的疗效，与Tewari等[8]报道相似。与朱笕青等[9]评估盐酸吉西他滨联合顺铂治疗复发性卵巢癌的疗效及毒性一致。本研究及相关文献均证明盐酸吉西他滨联合铂类是治疗复发性卵巢癌的有效方案，不仅可用于铂类敏感患者，也可用于铂类耐药及紫杉醇类耐药患者。同时，治疗组与对照组化疗后血液系统及消化系统不良反应无明显差异，治疗组过敏、脱发情况均优于对照组（P＜0.05），吉西他滨主要不良反应为骨髓抑制，表现为白细胞、中性粒细胞、血小板、血红蛋白均出现不同程度下降，这与国内文献报道相似[10]，经给升白细胞等治疗可升至正常；其次为消化系统反应，表现为恶心、呕吐，给止呕剂治疗一般可缓解；过敏及脱发不良反应少，大部分副作用为2级以下，耐受性较好，值得临床使用。

参考文献

[1]Dinh P,Harnett P,Piccart-Gebhart MJ,et al.New therapies for ovarian cancer;cytotoxics and moleculary targeted agents [J].Crit Rev Oncol Hematol,2008,67(2):103-112

[2]高雨农,王文,汤望舒.复发性卵巢恶性肿瘤的临床分析[J].中国妇产科临床杂志,2003,4(3):170-172

[3]Kim HS,Park NH,Chung HH,et al.Serum CA-125 level after 6 cycles of primary adjuvant chemotherapy is a useful prognostic factor for complete responders’survival in patients with advanced epithelial ovarian cancer[J].Onkologie,2008,3l(6):315-320

[4]Maltamn M.Second-line therapy for potentially platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: what is optimal treatment [J]?Gynecol Oncol,2001,81(1):1-2

[5]Harries M,Gore M.PartⅡ:chemotherapy for epithelial ovarian cancer-treatment of recurrent disease [J].Lancet Oncol,2002,3 (9): 537-545

[6]Breidenbaeh M,Rein DT,Mallmann P,et al.Individualized long-team chemotherapy for recurrent ovarian cancer after failing high-dose treatment[J].Anticancer Drugs,2002,13(2):173-176

[7]Moufarij MA,Phillips DR,Cullinane C.Gemcitabine potentiates cisplatin cytotoxicity and inhibits repair of cisplatin-DNA damage in ovarian cancer cell lines[J].Mol Pharmacol,2003,63(4):862-869

[8]Tewari D,Monk BJ,Hunter M,et al.Gemcitabine and ciaplation Chemotherapy is an active combitation in the treatment of platinum-resistant ovarian and peritoneal carcinoma [J].Invest New Drugs,2004,22(4):475-480

[9]朱笕青,高永良,陈雅卿,等.盐酸吉西他滨+顺铂治疗复发性卵巢癌[J].中国癌症杂志,2005,15(2):173-175

[10]王明媚,潘宏铭,沈丽蓉.国产与进口吉西他滨血液学不良反应比较[J].中国药业,2008,17(7):56-57（收稿日期：2015-04-14）

张一琼顾丽琴

(1南昌大学第一附属医院妇产科江西南昌330000；

2南昌大学医学院2012级硕士研究生江西南昌330006)

摘要：目的：观察吉西他滨联合奈达铂治疗复发性卵巢癌的临床疗效。方法：将43例卵巢癌术后复发患者分为治疗组23例及对照组20例，治疗组采用吉西他滨+奈达铂治疗，对照组采用紫杉醇类药物+奈达铂治疗，均化疗4~6个疗程，观察两组总有效率、化疗不良反应、CA-125化疗前后的变化及CA-125值与肿物的大小关系。结果：所有患者均完成4~6个疗程的化疗，治疗组CR 12例，PR 6例，总有效率达78.3%；对照组CR 4例，PR 3例，总有效率35.0%，治疗组总有效率明显高于对照组（P＜0.05）；化疗不良反应血液系统及消化系统反应无明显差异（P＞0.05），脱发及过敏反应优于对照组（P＜0.05）；治疗组治疗后CA-125值明显低于复发化疗前，差异有统计学意义（P＜0.01），治疗组化疗后与对照组化疗后CA-125值比较，差异无统计学差异（P＞0.05）；8例对紫杉醇耐药患者均有较好的疗效。结论：选择适量的吉西他滨+奈达铂是治疗复发性卵巢癌的较佳方案，值得进一步推广。

关键词：复发性卵巢癌；吉西他滨联合奈达铂；化学治疗

The Therapeutic Effect of Gemcitabine Combined with Nedaplatin in the Treatment of the Recurrent Ovarian Cancer ZHANG Yi-qiong1, GU Li-qin2#

(1Department of Gynecology and Obstetrics, the First Affiliated Hospital Nanchang University, Nanchang330000;

2Graduate Students of Medical College of Nanchang University, Nanchang330006)

Abstract:Objective: To observe the effect of gemcitabine combined with nedaplatin in the treatment of the recurrent ovarian cancer. Methods: 43 Postoperative recurrent ovarian cancer patients were divided into two groups, 20 patients in the therapy group and 23 patients in the control group. Gemcitabine combined with nedaplatin was used in the therapy group, paclitaxel and nedaplatin was used in the control group. Chemotherapy time lasted for 4 to 6 courses in both groups. The effective rates, adverse reactions, the relationship between tumor size and the change of CA-125 value before and after chemotherapy were observed and were statistically analyzed. Results: All patients were completed 4 to 6 courses of chemotherapy. CR of 12 cases and PR of 6 cases in the therapy group were occurred; meanwhile CR of 4 cases and PR of 3 cases in the control group, the effective rates were 78.3% and 35.0% respectively. It showed that effectiveness in therapy group was higher than the control group (P＜0.05); there were no significant differences in the adverse reactions of the blood system and the digestive system between two groups (P＞0.05); the incidence of baldness and anaphylactic reaction in the therapy group was significant lower than that in the control group (P＜0.05). After therapy, the CA-125 values was significantly lower than that before treatment (P＜0.01), there were no significant differences in the CA-125 values after treatment between two groups (P＞0.05); 8 patients which were resistant to paclitaxel had good efficacy. Conclusion: The chemotherapy of taking appropriate dosage of gemcitabine combined with nedaplatin is a good way to treat the recurrent ovarian cancer, it worth generalizing in clinic treatment.

Key words:Recurrent ovarian cancer; Gemcitabine combined with nedaplatin; Chemotherapy

doi:10.13638/j.issn.1671-4040.2015.09.002

文献标识码：B

中图分类号：R737.31

#通讯作者：顾丽琴，E-mail：812043546@qq.com