利伐沙班与低分子量肝素治疗老年膝关节骨肿瘤术后静脉血栓栓塞的疗效

利伐沙班与低分子量肝素治疗老年膝关节骨肿瘤术后静脉血栓栓塞的疗效

艾克拜尔·尤努斯杰恩斯·达尼牙尔1陈江涛王翀田征宋兴华

(新疆医科大学第一附属医院骨科中心骨肿瘤科，新疆乌鲁木齐830011)

摘要〔〕目的探讨利伐沙班对预防老年膝关节原发性骨肿瘤术后静脉血栓栓塞(VTE)的临床疗效及其安全性。方法81例膝关节骨肿瘤老年患者，按治疗不同分为试验组(利伐沙班+低分子量肝素)44例和对照组(低分子量肝素)37例，观察两组患者的深静脉血栓(DVT)发生率、非致死性肺栓塞(PE)及其全因死亡率，检测手术前后D-二聚体水平、血小板计数(PLT)及活化部分凝血活酶时间(APTT)水平，并观察术后引流、出血及其他不良事件发生情况。结果观察至术后28 d，两组DVT发生率差异显著(P<0.05)；对照组有1例出现非致死性PE，但差异无统计学意义(P>0.05)，且两组均无PE全因死亡发生；D-二聚体水平比较，试验组显著低于对照组(P<0.05)，而PLT和APTT水平无差异(P>0.05)。同时，各组D-二聚体、PLT及APTT等3项指标，随时间的变化全部显著(P<0.05)；两组患者的术后引流量、引流时间和出血事件发生率无差异，且不良事件发生情况相似(P>0.05)。结论利伐沙班可进一步有效降低接受膝关节骨肿瘤手术的老年患者术后相关VTE的发生。

关键词〔〕利伐沙班;静脉血栓栓塞

中图分类号〔〕R73〔文献标识码〕A〔

通讯作者：宋兴华(1968-)，男，博士，主任医师，教授，硕士生导师，主要从事骨肿瘤研究。

1新疆维吾尔自治区昌吉州吉木萨尔县医院骨科

第一作者：艾克拜尔·尤努斯(1967-)，男，硕士，副主任医师，主要从事骨肿瘤研究。

术后静脉血栓栓塞(VTE)是一类较常见的并发症，若未采取任何预防措施，其发病率可达40%～60%，且可能导致急性肺栓塞(PE)等严重术后事件，而血栓在肿瘤患者死因中仅次于肿瘤全因死亡，因此如何有效预防VTE倍受临床关注〔1～3〕。虽然目前已有利伐沙班预防此类术后VTE的报道，但尚无针对老年膝关节骨肿瘤患者术后利伐沙班疗效和安全性的报道。本研究探讨低分子量肝素基础抗凝或口服利伐沙班联合预防性治疗，老年膝关节骨肿瘤患者的临床疗效及其安全性。

1资料和方法

1.1临床资料收集本院2013年2月至2015年1月的81例膝关节原发性骨肿瘤患者经病理检查确诊，且为老年期患者(年龄≥60岁)，均行全膝人工关节置换术(TKA)，同时将有其他近期手术(3个月内)、活动性出血或出血倾向、使用其他抗凝等药物(1个月内)或合并严重心、肺、肝、肾疾病者以及发生VTE者(术前48 h内)排除。按患者入组时间顺序以随机数字法分为试验组(44例)和对照组(37例)。试验组给予利伐沙班联合低分子量肝素行预防性抗凝治疗，对照组以单纯低分子量肝素治疗。试验组男31例，女13例，平均年龄(62.8±3.4)岁，右侧病灶28例，左侧16例，骨肉瘤13例，骨巨细胞瘤12例，纤维肉瘤7例，软骨肉瘤5例，恶性纤维组织细胞瘤3例，尤文氏肉瘤2例，其他肿瘤2例； 对照组男26例，女11例，平均年龄(63.1±3.7)岁，右侧病灶24例，左侧13例，骨肉瘤11例，骨巨细胞瘤11例，纤维肉瘤6例，恶性纤维组织细胞瘤4例，尤文氏肉瘤1例，其他肿瘤4例。两组患者的性别、年龄、患肢分布和肿瘤类型等临床基线情况比较无统计学差异(P>0.05)。两组患者的一般功能状况评分(KPS)均在60～80分之间，试验组(71.2±4.3)分，对照组(69.5±5.2)分。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2治疗方法两组患者均在术后给予常规骨科护理和气压式血液循环驱动器预防血栓形成。其中对照组同时常规给予低分子量肝素预防性抗凝内科治疗，试验组在术后6～8 h低分子量肝素治疗基础上口服利伐沙班(德国拜尔公司，批号：H20100464)，9.5 mg/次，1次/d，口服2个疗程，7 d为1个疗程，同时在抗凝治疗结束后拆线。

参考文献1.3诊断标准和观察指标深静脉血栓(DVT)诊断标准(彩色多普勒超声)〔4〕。PE诊断则通过肺血管造影或灌注/通气肺闪烁成像并结合螺旋CT检查进行。本研究在患者术前、术后7、14、21、28 d进行疗效和并发症等临床评价。观察指标包括DVT、非致死性PE和PE全因死亡以及术前、术后7 d和术后口服疗程结束后2 d的D-二聚体、血小板计数(PLT)和活化部分凝血酶原时间(APTT)，同时观察术后1 d起至拔管后(2 d引流量<30 ml拔除引流管)的总引流量和引流管留置天数，观察术后第1天起至口服疗程结束后2 d内出现的所有出血事件，并同时观察其他治疗相关性不良事件。

1.4统计学方法应用SPSS11.5软件进行t检验、方差分析和χ2检验。

2结果

2.1两组患者VTE发生情况两组患者术前均无DVT或PE发生，试验组术后7 d和14 d无VTE发生，在21 d和28 d分别出现2例和4例DVT，总发生率为13.6%；对照组术后7、14、21、28 d分别出现1例、2例、4例、5例，总发生率为32.4%，两组差异显著(P<0.05)。除对照组有1例患者在术后第5天出现非致死性PE外，其余患者均无PE或全因死亡发生。此外，两组患者术后DVT发生的时间趋势基本一致(P>0.05)。

2.2两组患者D-二聚体、PLT和APTT水平比较整体分析：D-二聚体、PLT及APTT有统计学意义(P<0.05)。而组间差异，仅D-二聚体呈现统计学意义(P<0.05)。此外，分组与时间的交互作用，都有显著性(P<0.05)。组间比较，两组患者术前D-二聚体、PLT和APTT凝血指标水平基本相近，术后7 d和口服疗程结束后(术后16 d)凝血指标均有不同程度水平变化，而试验组D-二聚体水平明显低于对照组(P<0.05)，PLT和APTT水平比较无统计学差异(P>0.05)。见表1。

时间 D-二聚体(mg/L) PLT(×109L-1) APTT(s) 试验组(n=44)对照组(n=37)试验组(n=44)对照组(n=37)试验组(n=44)对照组(n=37)术前0.311±0.0690.330±0.078186.1±20.2192.2±23.026.88±2.0427.69±2.59术后7d0.345±0.0851)2)0.589±0.103180.4±19.5184.8±22.128.12±2.292)28.77±2.882)术后16d0.351±0.0811)2)0.518±0.1172)173.8±17.42)174.9±19.02)31.01±3.102)29.90±2.792)整体分析F,p(HF系数:0.5921)(HF系数:0.8818)(HF系数:0.9127)组间比较52.333,0.0000.757,0.3870.052,0.820时点间比较558.385,0.000136.474,0.000230.876,0.000组×时点300.963,0.0003.771,0.05425.978,0.000

与对照组比较：1)P<0.05；与本组术前比较：2)P<0.05

2.3两组患者术后引流、出血和不良事件发生情况试验组术后平均引流量〔(331.4±136.2)ml〕略高于对照组〔(310.8±129.1)ml〕，但差异无统计学意义(P>0.05)；试验组平均引流天数为(7.0±2.4)d，和对照组〔(6.8±2.0)d〕相近，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)；试验组术后发生出血事件3例(6.8%)，其中1例为TKA术后第14 d，彩超示伤口处大血肿，经清除积血后未再出现出血，1例大腿内侧皮下淤血，于术后持续11 d后逐渐自然消失，1例为术后8 d出现的伤口积血，经抽吸处理后逐渐好转。对照组发生出血事件2例(5.4%)，分别为术后7 d和9 d的伤口积血，经抽吸处理后逐渐好转。两组出血事件发生率比较无差异(P>0.05)。试验组仅1例(2.3%)出现肝功能损害不良反应，经保肝治疗后恢复正常，对照组无不良反应发生，两组不良事件发生情况无差异(P>0.05)。

3讨论

对于膝关节原发性骨肿瘤患者，术后VTE是一类较为常见的并发症〔3〕，而根据骨科手术VTE危险分度标准〔5〕，接受TKA术的患者均属于极高危组，而建议对高危或极高危者采取包括药物在内的综合预防治疗措施。利伐沙班是一种口服抗凝药物，能与Xa 因子中活性位点特异性结合并抑制其功能，使凝血酶原无法转换成凝血酶，进而降低血栓形成率〔6〕。虽然其半衰期约为7～9 h，但其可能通过延长PT进而使其疗效增至1 d〔7〕。Kwong〔8〕在RECORD1-4试验中对12 729例患者进行分析后发现，利伐沙班降低DVT、PE及全因死亡上优于依诺肝素。本研究提示了利伐沙班对于此类高危血栓老年患者具有协同预防血栓的作用。进一步证明了利伐沙班的较好预防抗凝作用。而且利伐沙班不会显著增加患者出血风险，这也可能与Xa因子的抑制呈剂量依赖性，且PT与利伐沙班的血浆浓度相关。另外也与RECORD-1试验报道一致〔9〕。利伐沙班主要不良反应为肝功能损害，但研究提示利伐沙班与肝功能损害呈剂量依赖性〔10〕，本研究进一步提示了利伐沙班治疗的安全性。虽然利伐沙班可能增加TKA术后失血量，但其他报道并未发现利伐沙班术后引流量明显多于对照组〔11〕。综上所述，对于接受膝关节骨肿瘤TKA手术的老年期患者(极高危)，利伐沙班可进一步有效降低术后相关VTE发生率，且具有安全性好、不良反应少等优点，尤其适用于老年患者。

4参考文献

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〔2015-01-22修回〕

(编辑袁左鸣/滕欣航)