合并糖尿病的老年患者单肺通气时血清及肺泡灌洗液中炎性因子的变化及乌司他丁的干预效应

合并糖尿病的老年患者单肺通气时血清及肺泡灌洗液中炎性因子的变化及乌司他丁的干预效应

张灿洲1古妙宁吴苏龙1冯凤兰1叶靖1梁丽霞1

(南方医科大学南方医院麻醉科，广东广州510515)

摘要〔〕目的探讨合并2型糖尿病(T2DM)的老年患者单肺通气时血清及肺泡灌洗液中炎性因子的变化及乌司他丁(UTI)的干预效应。方法30例接受胸腔镜手术老年患者随机分为糖尿病组(DM组)，DM UTI干预组(DM-U组)，每组15例。DM-U组在麻醉诱导后静脉泵注5 000 U/kg UTI，DM组静脉给予同容量的生理盐水，观测各组患者在麻醉前(T1)、麻醉后单肺通气前(T2)、手术结束前(T3)、术后24 h(T4)各时点血糖及血清中白细胞介素(IL)-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10及肿瘤坏死因子(TNF)-α的变化以及T2、T3时点双肺泡灌洗液中上述炎性因子的变化；比较术后并发症的发生率。结果两组患者T3及T4时点血糖及血清中IL-6、IL-8均较T1时点升高(P<0.05)，DM-U组T3、T4两个时点血清中的IL-6、IL-8较DM组降低(P<0.05)；T3时点双肺泡灌洗液中IL-6、IL-8、TNF-α均较T2时点升高(P<0.05)，通气侧肺各因子较同时点非通气侧肺明显减低(P<0.01)，与同时点DM组比较，T3时点双肺泡灌洗液中TNF-α降低(P<0.05)，但IL-6及IL-8则DM组和DM-U组比较无统计学差异(P>0.05)。结论单肺通气时DM患者血清中IL-6、IL-8及肺泡灌洗液中IL-6、IL-8、IL-10及TNF-α均升高，预先静脉给予5 000 U/kg UTI可抑制单肺通气时DM患者血清中IL-6、IL-8及肺泡灌洗液中TNF-α的释放。

关键词〔〕2型糖尿病；单肺通气；炎性因子；乌司他丁

中图分类号〔〕R614〔文献标识码〕A〔

基金项目：广州市卫生局医药卫生科技项目(No：20142A010013)；广州医科大学附属第一医院青年

通讯作者：古妙宁(1948-)，男，教授，博士生导师，主要从事急性肺损伤肺保护策略研究。

1广州医科大学附属第一医院

第一作者：张灿洲(1978-)，男，副主任医师，在读博士，主要从事单肺通气肺保护策略研究。

合并2型糖尿病(T2DM)胸科手术老年患者围术期通常使用胰岛素治疗及控制血糖。术中单肺通气过程中，由于非通气侧肺的缺血再灌注损伤通常伴随炎性因子的增高。而炎性因子的增高会促进胰岛素抵抗的发生、发展，从而使老年患者围术期的血糖控制更为棘手。合并糖尿病(DM)患者进行胸科手术单肺通气时血清及肺泡灌洗液中炎性因子如何变化，文献报道较少。本文拟探讨T2DM患者单肺通气时血清及肺泡灌洗液中炎性因子的变化及乌司他丁(UTI)的干预效应。

1资料与方法

1.1一般资料经医院科研项目审查伦理委员会批准(医科伦审2014第13号)，所有患者签署知情同意书，择期胸科手术老年患者30例，术前肺功能用力肺活量(FVC)、第一秒用力呼气量(FEV1)、最大通气量(MVV)测定值超过预计值65%，未见支气管哮喘或气道高反应病史，心功能Ⅰ~Ⅱ级。随机分为DM组，DM UTI干预组(DM-U组)，每组15例。DM组年龄(66±6)岁，DM-U组(65±5)岁；DM组体重(67±13)kg，DM-U组(66±10)kg，两组比较无显著差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2麻醉方法麻醉前30 min肌肉注射咪达唑仑0.05 mg/kg和阿托品0.01 mg/kg。入手术室后于内踝隐静脉穿刺，滴注勃脉力A，速率15 ml·kg-1·h-1。建立生命体征及脑电双频谱指数(BIS)监测。面罩吸氧去氮后靶控输注(TCI)丙泊酚3 μg/ml、舒芬太尼0.4 μg/kg和顺阿曲库铵0.2 mg/kg行麻醉诱导，明视下插入双腔支气管导管，经纤维支气管镜确认导管正确位置后，连接麻醉机行机械间歇正压通气，潮气量(VT)设定为8 ml/kg，呼吸频率15次/min，保持呼气末二氧化碳分压(PetCO2)35～40 mmHg。麻醉后置入右颈内静脉双腔导管，建立中心静脉压(CVP)监测，健侧桡动脉置管建立有创血压监测并抽取动脉血行血气分析。术中予TCI靶控输注丙泊酚3～4 μg/ml及瑞芬太尼0.05～0.3 μg·kg-1·min-1持续泵注维持麻醉，间断静脉注射顺阿曲库铵，术中维持BIS 40～55。关胸前抽吸呼吸道分泌物，恢复双肺通气，手控通气涨肺，直视下使萎陷肺或肺叶复张满意。在平卧位后再次手控通气涨肺，送术后恢复室待自主呼吸恢复、潮气量满意后拔出气管导管。术后所有患者行电子泵自控镇痛，送重危监护病房(ICU)继续治疗。

1.3观测指标(1)在麻醉诱导后DM-U组予UTI(广东天普药业)5 000 U/kg稀释至50 ml静脉泵注，20 min注射完毕；DM组予50 ml生理盐水静脉泵注，20 min注射完毕。观察两组患者在麻醉前(T1)、麻醉后单肺通气前(T2)、手术结束前(T3)、术后24 h(T4)各时点检测血糖及血清白细胞介素(IL)-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10及肿瘤坏死因子(TNF)-α的水平。(2)各组患者在T2和T3时点将纤维支气管镜顶端紧密楔入段或亚段支气管开口处，灌洗左右两侧肺，首选灌洗左下叶及右中下叶肺段，当该肺段有病变时则灌洗左上叶及右上叶肺段。 经活检孔通过硅胶管快速注入灭菌生理盐水30 ml用负压吸引回收灌洗液至痰液收集器中，记录回收液总量 (灌洗液回收率>40%)，将灌洗回收液离心，用高通量悬浮芯片系统检测上清液IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10及TNF-α浓度(测试芯片由美国百乐公司购买，具体按说明书操作)。(3)比较两组总住院天数、术后住院天数、ICU住院天数、抗生素费用以及肺部渗出增加(术后胸片)比例的差异。

2结果

2.1两组不同时间点血糖及血清中IL-6、IL-8浓度比较两组患者T3及T4时点血糖及血清IL-6、IL-8均较T1时点升高(P<0.05)，DM-U组T3、T4两个时点血清IL-6、IL-8较DM组降低(P<0.05)；IL-2、IL-4、IL-10及TNF-α的浓度在T1~3时点无法测出。见表1。

2.2两组不同时点双肺肺泡灌洗液中IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α浓度的比较T3时点双肺肺泡灌洗液中IL-6、IL-8、TNF-α均较T2时点升高(P<0.05)，通气侧肺各因子较同时点非通气侧肺明显减低(P<0.01)，与同时点DM组比较，T3时点双肺肺泡灌洗液中TNF-α降低(P<0.05)，但IL-6及IL-8在DM组和DM-U组比较无统计学差异(P>0.05)。见表2。

2.3两组术中情况及术后并发症比较两组术中麻醉时间及手术时间无显著差异(P>0.05)；总住院天数、术后住院天数、ICU住院天数、抗生素费用以及肺部渗出增加(术后胸片)比例DM-U组较DM组减少，但无显著差异(P>0.05)。见表3。

表1　两组患者不同时点血糖及血清中IL-6、IL-8浓度比较

与同组T1时点比较：1)P<0.05，2)P<0.01；与DM组同时点比较：3)P<0.05

表2　两组患者不同时点双肺肺泡灌洗液中IL-6、IL-8、IL-10及TNF-α浓度的比较

与同组同侧T2时点比较：1)P<0.01；与同时点DM组比较：2)P<0.05；与同组同时点通气侧肺比较：3)P<0.01

表3　两组患者手术情况及术后并发症比较 ± s， n=15)

3讨论

合并T2DM胸科手术患者围术期通常使用胰岛素治疗及控制血糖。术中单肺通气过程中，由于非通气侧肺的缺血再灌注损伤，通常伴随炎性因子的增高。近年来流行病学与实验研究资料证实，炎症与胰岛素抵抗之间存在着相关关系，并推测炎症可能为促进胰岛素抵抗的重要因素〔1〕，而炎性因子干扰胰岛素受体底物(IRS)信号转导通路则是导致胰岛素抵抗的主要分子机制〔2〕。如何针对炎性因子进行有效地干预而起到改善胰岛素抵抗的作用，成为近年研究的热点。本研究提示DM患者胸科手术单肺通气过程中血及肺泡灌洗液中炎性因子IL-6及L-8升高均升高，故单肺通气前选择正确的抗炎药物进行提前干预，可能使此类患者获益。目前临床常用的抗炎药物主要包括他汀类、非甾体抗炎镇痛药、激素类及蛋白酶抑制剂。UTI是在人尿液中发现的尿胰蛋白酶抑制剂，是典型的Kuniz型蛋白酶抑制剂，具有两个活性功能区，能抑制胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、透明质酸酶、弹性蛋白酶、组织蛋白酶等多种水解酶的活性〔3〕，具有稳定细胞膜及溶酶体膜的作用；能够通过抑酶抗炎作用有效阻断全身性炎症反应进程。UTI是来源于人体的炎症调控物质，能够通过抑酶抗炎作用有效阻断全身性炎症反应进程，同时保护肺脏等重要脏器的功能〔4〕。

IL-6是一种免疫调节因子，脂肪组织分泌的IL-6是其血液中的主要来源，内脏比皮下脂肪组织释放更多的IL-6〔5〕。IL-6具有促炎症活性，可通过增加IL-1和TNF-α的表达，促进动脉粥样硬化。血浆IL-6水平与肥胖和胰岛素抵抗呈正相关。IL-8在急性肺损伤中是中性粒细胞的重要趋化因子〔6〕。TNF-α是非糖基化蛋白，多种细胞如巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞、肥大细胞均具有合成、分泌TNF-α的潜能。大量证据证明TNF-α参与胰岛素抵抗的形成，在胰岛素抵抗的发病机制中起重要作用〔7〕。本研究与上述的研究基本一致。提示UTI能通过抑制部分炎性因子的释放对急性肺损伤起保护作用。这与黄文彬等〔8〕的研究结果一致。另外，有研究〔9〕提示UTI能通过上调IL-10而起抗炎作用，但本研究结果与之不符，出现这种矛盾的结果可能与药物的剂量有关〔10〕。研究表明，UTI的抗炎作用具有剂量依赖性〔11〕，也有可能与非通气侧肺缺血及药物作用时机有关，具体原因及机制有待深入研究。

目前，临床上应用UTI治疗急性肺损伤，还不能替代如呼吸管理、液体复苏、控制感染、治疗原发病等常规的治疗方法，但是UTI作为一种原本在人体内起着脏器保护作用的蛋白酶抑制剂，在肺遭受急性损伤时采用合适的回补策略，特别对于合并T2DM胸科手术患者应该是急性肺损伤综合治疗的一种新选择。

综上所述，单肺通气时DM患者血浆中及肺泡灌洗液中IL-6、IL-8、TNF-α均升高，预先静脉给予5 000 U/kg UTI可通过抑制单肺通气时DM患者血浆中IL-6、IL-8及肺泡灌洗液中TNF-α的释放而具有肺保护作用。

参考文献4

1Hotamisligil GS.Inflammation and metabolic disorders〔J〕.Nature，2006；444(7121)：860-7.

2Yuan M，Konstantopoulos N，Lee J，etal.Reversal of obesity-and diet-induced insulin resistance with salicylates or targeted disruption of lkkbeta〔J〕.Science，2001;293(5535)：1673-7.

3Pugia MJ，Valdes R Dr，Jortani SA.Bikunin(urinary trypsin inhibitor)：structure，biological relevance，and measurement〔J〕.Adv Clin Chem，2007;44：223-5.

4刘扬，雷跃昌，金健.乌司他丁干预急性肺损伤后细胞因子变化的研究进展〔J〕.临床肺科杂志，2013;18(10)：1878-9.

5Fontana L，Eagon JC，Trujillo ME，etal.Visceral fat adipokine secretion is associated with systemic inflammation in obese humans〔J〕.Diabetes，2007;56(4)：1010-3.

6Ware LB，Koyama T，Billheimer DD，etal.Prognostic and pathogenetic value of combining clinical and biochemical indices in patients with acute lung injury〔J〕.Chest，2010;137(2)：288-96.

7Lazar MA.How obesity causes diabetes：not a tall tale〔J〕.Science，2005;307(5708)：373-5.

8黄文彬，申捷，张琳，等.乌司他丁对鼠急性肺损伤的保护作用及相关因子的表达〔J〕.中华急诊医学杂志，2010;19(1)：37-42.

9Chen X，Wang Y，Luo H，etal.Ulinastatin reduces urinary sepsis-related inflammation by upregulating IL-10 and downregulating TNF-alpha levels〔J〕.Mol Med Rep,2013;8(1)：29-34.

10管向东，黄顺伟.乌司他丁在急性肺损伤中应用的研究进展〔J〕.中华医学杂志，2006;86(31)：2224-6.

11Xu CE，Zou CW，Zhang MY，etal.Effects of high-dose ulinastatin on inflammatory response and pulmonary function in patients with type-A aortic dissection after cardiopulmonary bypass under deep hypothermic circulatory arrest〔J〕.J Cardiothorac Vasc Anesth,2013;27(3)：479-84.

〔2014-02-17修回〕

(编辑袁左鸣/滕欣航)