中医益气养阴解毒复方联合化疗治疗非小细胞肺癌的系统评价

中医益气养阴解毒复方联合化疗治疗非小细胞肺癌的系统评价

金玲徐萌刘畅韩莉王攀攀

(暨南大学附属第一医院，广东广州510632)

摘要〔〕目的系统评价中医益气养阴解毒复方联合化疗治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的有效性和安全性。方法计算机检索Pubmed、Web of Science、中国生物医学文献数据库、维普知识资源系统、中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台，纳入益气养阴解毒复方联合化疗药物治疗NSCLC的随机对照试验(RCT)，采用RevMan5.0软件进行Meta分析。结果共24篇RCT，共计病例数1 456例。Meta分析结果显示，与单纯化疗相比较，中医益气养阴解毒复方联合化疗能提高NSCLC的客观缓解率〔RR=1.37，95%CI(1.16~1.61)，P=0.000 1〕，提高患者的1年生存率(P=0.006)，能提高患者的生存质量(P<0.000 01)，改善中医证候(P<0.000 01)，降低白细胞减少(P<0.000 01)及血小板减少(P=0.000 2)、血红蛋白减少(P=0.002)等骨髓抑制的风险。结论中医益气养阴解毒复方联合化疗治疗NSCLC比单纯化疗更具优势，但需更多高质量的随机对照试验加以验证。

关键词〔〕益气养阴解毒复方；化疗；非小细胞肺癌；Meta分析

中图分类号〔〕R734.2〔文献标识码〕A〔

基金项目：国家自然科学基金(No. 81273814)；2013年暨南大学附属第一医院科研培育基金(No.511005086)；中国肝炎防治基金会天晴肝病研究基金(No.cfhpc20132184)

通讯作者：徐萌(1970-)，男，教授，主任医师，主要从事肿瘤的分子诊治研究。

第一作者：金玲(1981-)，女，讲师，主治医师，硕士，主要从事肿瘤的中西医结合诊治研究。

肺癌是目前世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一〔1,2〕，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌的70%～80%，约有70%的NSCLC患者确诊时已经到达Ⅲ～Ⅳ期，失去了手术的机会。肺癌作为一种老年病，65岁以上的老年肺癌患者比例超过60%，70岁以上者占30%，目前肺癌的中位诊断年龄大约是69～72岁〔3〕。因老年NSCLC患者多伴有脏器功能衰退及老年疾病，全身体能状况差，化疗时严重不良反应发生率显著增高〔4〕，患者常不能耐受而终止治疗。临床研究表明，采用中医中药联合治疗可提高化疗疗效，降低化疗的毒副作用，提高患者免疫力，改善生活质量。本课题组以往临床研究证实，沙参麦冬汤加减联合化疗治疗NSCLC，可明显增加疗效，减轻毒副作用，提高生存质量。本研究拟在前期研究的基础上，对益气养阴解毒复方联合化疗治疗NSCLC的疗效和安全性作系统评价，以期为其治疗NSCLC提供循证医学依据。

1资料与方法

1.1纳入标准

1.1.1研究类型随机对照试验(RCT)。

1.1.2研究对象经病理学或细胞学诊断证实的NSCLC患者。

1.1.3干预措施中医益气养阴解毒复方联合化疗与单纯化疗比较。益气养阴解毒复方为方药中以益气养阴中药为主，辅以清热解毒中药的复方，排除中成药及中药注射液。

1.1.4结局指标客观缓解率、1年存活率、中医症候、生存质量、不良反应发生率。客观缓解率是最为常见的肿瘤客观疗效指标，是指肿瘤(主要针对实体瘤而言)缩小达到一定量并保持一定时间的患者比例，为完全缓解(CR)和部分缓解(PR)的病例数之和。

1.2文献检索利用计算机检索Pubmed、Web of Science、中国生物医学文献数据库、维普知识资源系统、中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台，检索时间从各数据库建库至2014年4月，同时辅助其他检索，纳入益气养阴解毒复方联合化疗与单纯化疗比较治疗NSCLC的RCT。中文检索词为：中医，NSCLC,英文检索词为：Chinese medicine,lung cancer。

摘要1.3文献筛选和资料提取由两位研究者独立阅读所获文献的文题和，在排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能符合纳入标准的试验进一步阅读全文，以确定是否符合纳入标准。两位研究人员交叉核对纳入试验的结果，对有分歧而难以确定的试验通过讨论决定其是否纳入。缺乏的资料通过邮件与作者进行联系予以补充。

1.4质量评价由两位研究者根据改良Jadad评分量表对纳入的RCT文献独立进行质量评价，总评分为0～5分：≤2 分为低质量研究，3～5分为高质量研究。

1.5统计学方法采用国际Cochrane协作组提供的RevMan5.0软件进行Meta分析，计数资料采用相对危险度(RR)，计量资料采用加权均数差(WMD)及其95%CI表示。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验。当各研究间无统计学同质性(I2<30%)时，采用固定效应模型对各研究进行Meta分析；如各研究间存在统计学异质(I2≥30%)时，分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析；若两个研究组之间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时，采用随机效应模型进行分析。异质性源于低质量研究时，进行敏感性分析。如两组间异质性过大或无法找寻数据来源时，采用描述性分析。

2结果

2.1文献检索结果及质量评价初检出相关文献201篇，其中中文156篇，英文45篇，通过阅读文题和摘要，初步纳入相关文献73篇，排除非随机对照试验及重复研究，最终纳入24篇，其中中文23篇，英文1篇。24个RCT共纳入1 456例患者，益气养阴解毒复方加化疗组742例，单纯化疗组714例，纳入分析的文献两组基线资料均具有可比性。24篇纳入文献中，1篇为高质量(Jadad量表评分为4分)，有9个描述了正确的随机方法，仅有1个注明为单盲试验，有1个说明了失访/退出病例，其余未做描述，纳入研究基本特征及质量评分，见表1。

表1　纳入研究的基本信息

NP方案：长春瑞滨+顺铂；GP方案:健择+顺铂；TP方案:紫杉醇+顺铂；DP方案：多西他赛+顺铂；MVP方案：丝裂霉素+长春地辛+顺铂；PP：培美曲塞+顺铂；①客观缓解率；②1年生存率；③生存质量；④中医症候；⑤白细胞；⑥血小板；⑦血红蛋白

2.2Meta分析结果

2.2.1疗效评价

2.2.1.1客观缓解率纳入的24个研究有21个研究〔5~14，16~21，23~28〕报道了客观缓解率，各研究间具有同质性(P=1.0，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，与单纯化疗相比，益气养阴解毒复方联合化疗可显著提高客观缓解率，差异有统计学意义〔RR=1.37，95%CI(1.16~1.61)，P=0.000 1〕。见图1。

图1　益气养阴解毒复方联合化疗组与 单纯化疗组客观缓解率的比较

2.2.1.21年生存率纳入的24个研究有3个研究〔7,12,24〕报道了1年生存率，2个〔12,24〕报道了2年生存率，1个〔12〕报道了3年生存率，1个文献〔5〕报道了总生存时间及中位生存时间。1年生存率可做meta分析，各研究间具有同质性(P=0.35，I2=3%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：与单纯化疗相比，益气养阴解毒复方联合化疗可显著提高患者的1年生存率，差异有统计学意义〔RR=1.40，95%CI(1.10，1.78)，P=0.006〕。

2.2.2生存质量改善有13个研究〔5，7~11,15,18~20,25~27〕报道了Karnofsky评分结果，各研究间具有同质性(P=0.36，I2=9%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，与单纯化疗相比，益气养阴解毒复方联合化疗能显著提高患者的生存质量，差异有统计学意义〔RR=1.56，95%CI(1.41~1.73)，P<0.000 01〕。见图2。

2.2.3中医证候改善有14个研究〔6，10~14，16~18，20,22，23,25,27〕报道了中医证候改善的情况，各研究间具有同质性(P=0.64，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，与单纯化疗相比，益气养阴解毒复方联合化疗能改善患者的中医证候，差异有统计学意义〔RR=1.77，95%CI(1.55~2.01)，P<0.000 01〕。见图3。

图2　益气养阴解毒复方联合化疗组与 单纯化疗组Karnofsky评分的比较

图3　益气养阴解毒复方联合化疗组与 单纯化疗组中医证候改善的比较

图4　24项研究有效率的倒漏斗图

2.2.4发表偏倚以Meta分析结果中的有效率RR值为横坐标，log(RR)的标准误为纵坐标，绘制倒漏斗图，发现漏斗图基本对称，提示发表偏倚可能性较小。见图4。

2.2.5安全性评价有15个研究〔5~9，11~14，16,17,21~23,28〕报道了白细胞减少的发生情况，各研究间具有异质性(P=0.08，I2=36%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，与单纯化疗相比，益气养阴解毒复方联合化疗可降低白细胞减少的发生率，差异有统计学意义〔RR=0.65，95%CI(0.54，0.79)，P<0.000 01〕。有13个研究〔5~9，13,14，16,17，21~23，28〕报道了血小板减少发生的情况，各研究间具有同质性(P=0.27，I2=17%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，与单纯化疗相比，益气养阴解毒复方联合化疗可显著降低患者血小板减少的发生率，差异有统计学意义〔RR=0.58，95%CI(0.43，0.77)，P=0.000 2〕。有13个研究〔5~9，13,14，16,17，21~23，28〕报道了血红蛋白减少发生的情况，各研究间具有同质性(P=0.35，I2=10%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，与单纯化疗相比，益气养阴解毒复方联合化疗可显著降低血红蛋白减少的发生率，差异有统计学意义〔RR=0.77，95%CI(0.65，0.91)，P=0.002〕。

3讨论

肺癌早期缺乏临床症状，很难做到早发现、早治疗。化疗在晚期NSCLC的综合治疗中居主导地位，现有的标准含铂双药化疗方案的有效率仅为25%～30%，中位生存期为8～10个月〔29〕，化疗耐药〔30〕及毒副反应是制约其疗效的主要原因，特别是老年肺癌患者，常伴有脏器功能衰退及老年疾病，在机体一般情况较差的情况下化疗可能会进一步破坏机体的免疫功能，有些患者甚至不能耐受化疗而终止〔31〕。

肺癌可归属于中医学“肺积”、“息贲”等范畴。对于肺癌的病因病机，本课题组徐萌教授认为气阴亏虚为肺癌发生、发展、转移的基本病机。肺为娇脏，喜润而恶燥，感受外邪，肺之气阴最易受伤，“正气不足，而后邪气踞之”，内外邪毒趁虚而入，盘踞不散，渐成积块，而演成肺癌。癌毒内阻于肺，郁久化热，进一步耗气伤阴，正不抑邪，癌毒乘虚流窜经络、气血，客于其他脏腑，从而肺癌进展、转移。此外，现代医学的各种治疗方法，亦会进一步损伤气阴，如手术失血耗伤气血津液，放射治疗的“火热毒性”耗气伤津，化疗的“毒性”损伤脏腑气血。气阴亏虚的结果，造成人体免疫功能下降，加速了癌症扩散、转移，形成恶性循环，因此气阴亏虚贯穿肺癌发病的始终。尤其是老年肺癌患者，本属虚羸之体，罹患肺癌后，邪毒内蕴，气血耗伤，因此临床上往往出现乏力、口干、自汗、盗汗、舌质红、苔少等气阴亏虚的症状。

本课题组及国内众多学者研究均发现气阴亏虚是Ⅲ、Ⅳ期肺癌患者的主要证型〔32〕。益气养阴解毒复方由补气药、养阴药为主、清热解毒药为辅组成，补气药主要包括人参、党参、西洋参、太子参、黄芪、白术、山药等，养阴药主要包括沙参、麦冬、天冬、百合、玉竹、黄精、石斛、龟板、鳖甲等；清热解毒药主要包括半枝莲、蛇舌草、重楼、鱼腥草、山慈菇等。现代药理研究表明，补益类中药可以通过调节机体免疫功能来发挥控制恶性肿瘤生长的能力。例如，人参多糖能增强巨噬细胞吞噬能力并诱导机体效应细胞白细胞介素-2、干扰素-γ mRNA的表达，增强淋巴因子活化杀伤细胞(LAK)、自然杀伤(NK)、细胞毒T淋巴细胞(CTL)细胞活性〔33〕；人参皂苷Rg1和Rh1可增强LAK细胞对肿瘤细胞的杀伤能力〔34〕；黄芪通过促进抗体形成细胞的生成与细胞因子分泌，提高细胞免疫，及某些非特异性免疫作用发挥抗肿瘤作用〔35〕；北沙参、麦冬等亦有调节机体免疫功能的作用〔36,37〕。研究表明，益气养阴解毒复方具有调节细胞免疫的作用，如升高CD3、CD4及CD4/CD8比值，增强NK细胞的杀伤活性提高IL-2分泌水平等，从而改善患者的免疫状态〔19，20〕。由此可见，中医益气养阴解毒复方对化疗增效、减毒作用可能是通过提高机体的免疫功能实现的。

本次Meta分析只针对疗效中客观缓解率、1年生存率进行分析，而对TTP、OS、MST、PFS未做分析，主要是因为难于从文献中获取相关数据。纳入的24篇文献中，患者的平均年龄在53岁以上，有21篇观察对象为Ⅲ~Ⅳ期肺癌患者，仅有2篇观察了Ⅱ期肺癌，1篇观察了I期肺癌，说明益气养阴解毒复方在临床中主要应用于中晚期肺癌，对于早期肺癌的疗效尚不确定。对于联合用药的形式，24篇文献中，1篇文献益气养阴复方在化疗前开始用药，并在化疗期间继续用药，其余23篇均在化疗期间用药，无在化疗后维持治疗的文献数据。

综上所述，本次Meta分析结果显示，在治疗晚期NSCLC上，中医益气养阴解毒复方联合化疗客观缓解率显著高于单纯化疗，并能提高患者的1年生存率，改善生存质量，改善中医证候，降低骨髓抑制等化疗引起的不良反应，其在安全性方面优于单纯化疗。其临床中主要应用于Ⅲ~Ⅳ期NSCLC，并在化疗期间联合应用。益气养阴解毒复方发挥增效减毒作用的机理可能主要是提高患者的免疫功能。

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〔2014-05-28修回〕

(编辑袁左鸣)