骨化三醇对血液透析促红细胞生成素治疗低反应性患者的影响

骨化三醇对血液透析促红细胞生成素治疗低反应性患者的影响

袁飞莫文辉谭艺灵刘思明刘国辉

(东莞市人民医院，广东东莞523059)

摘要〔〕目的探讨骨化三醇对血液透析促红细胞生成素(EPO)治疗低反应性患者的影响。方法选取接受血液透析治疗的患者75例，随机分为对照组、低剂量治疗组、高剂量治疗组各25例。对照组采用常规EPO皮下注射或者静脉注射进行治疗，治疗组在对照组治疗方案的基础上，加用骨化三醇口服治疗，低剂量治疗组予骨化三醇0.25 μg/d口服，高剂量治疗组予骨化三醇0.5 μg/d口服。以16 w为1个疗程。治疗1个疗程后，分别检测三组患者的血红蛋白、血细胞比容、血清钙、血清磷和甲状旁腺激素以及超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素6(IL-6)水平并进行对比。结果经过治疗后，低剂量治疗组的甲状旁腺激素水平，血清磷水平，hs-CRP,IL-6,均显著低于对照组，而血红蛋白水平，血细胞比容，血清钙水平，均显著高于对照组(均P<0.05)。高剂量治疗组相对低剂量治疗组hs-CRP、IL-6水平进一步降低，血红蛋白及血细胞比容进一步提升，甲状旁腺激素水平和血清钙磷无明显差异。结论血液透析EPO低反应性患者采用骨化三醇口服治疗，不仅仅是通过降低其甲状旁腺激素水平，纠正钙磷代谢紊乱，从而改善贫血;更多的是同时能明显减轻透析患者微炎症状态，并且可能是改善EPO低反应性更重要的途径。

关键词〔〕骨化三醇；血液透析；促红细胞生成素低反应性；微炎症状态

中图分类号〔〕R459.5〔文献标识码〕A〔

基金项目：东莞市科技计划项目(201410515000289)

第一作者：袁飞(1977-)，男，硕士，副主任医师，主要从事肾小球硬化的机制及防治研究。

促红细胞生成素(EPO)属于集落刺激因子，是临床用于纠正肾性贫血的重要药物，可刺激红细胞的成熟。然而，部分终末期肾病患者存在对EPO低反应性。临床中活性维生素D3常用来治疗慢性肾脏病(CKD)甲状旁腺功能亢进及肾性骨病，而活性维生素D3对CKD 患者EPO低反应性影响的研究鲜有报道。EPO低反应的内在机制还不是很明确。白细胞介素(IL)-6可被视为 EPO抵抗的独立危险因素。即使使用充足的铁剂，EPO 抵抗患者的IL-6水平升高明显〔1〕，提示促红细胞生素低反应性甚至抵抗一个很重要的原因可能和微炎症状态有关系。近期研究同时发现促红细胞生长素低反应性可能与维生素D缺乏有关〔2〕。本研究观察活性维生素D3(骨化三醇)对维持性血液透析促红细胞生成素低反应性患者贫血改善、微炎症状态、甲状旁腺激素的影响,试图探索骨化三醇、微炎症、EPO反应性、甲状旁腺激素四者之间的关系，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料选取自2012年12月到2013年12月期间在我院接受血液透析治疗的患者75例，在获得患者的知情同意后，采用随机数字表法将患者分为低剂量治疗组(骨化三醇0.25 μg/d口服)、高剂量治疗组(骨化三醇0.5 μg/d口服)和对照组各25例。骨化三醇治疗组共50例，男33例，女17例，年龄50~70〔平均(55.2±8.4)〕岁，透析时间4~81〔平均(30.9±6.5)〕个月，原发疾病：肾小球肾炎30例，糖尿病10例，高血压7例，多囊肾1例,狼疮性肾炎2例；对照组25例，男17例，女8例，年龄50~68岁，平均(54.9±8.7)岁，透析时间4~76〔平均(31.3±7.1)〕个月，原发疾病：肾小球肾炎12例，糖尿病8例，高血压2例，多囊肾2例，血管炎1例。两组患者年龄、性别比例、透析时间及原发疾病比较无明显统计学差异(P>0.05)，临床研究具有可比性。

1.2纳入标准三组患者均在我院规律接受血液透析治疗超过3个月，每周总透析时间为9~12 h，同时结合血清铁蛋白检测、血常规等相关辅助检查结果，排除铁储备异常后，经过EPO皮下注射或者静脉注射治疗后，其血红蛋白<110 g/L，血细胞比容<33%。近半年未使用过维生素D3类似物；同时排除合并有消化道出血等失血性疾病、溶血、叶酸缺乏、维生素B12缺乏等其他原因引起贫血的患者；排除接受输血治疗等其他纠正贫血手段的患者。

1.3治疗方法三组患者均采用常规血液透析模式，对照组根据其干体重给予EPO(沈阳三生制药有限公司生产，国药准字号S20010001)皮下注射>300 U/kg或者静脉注射>450 U/kg，同时根据患者相关辅助检查结果，给予适当补充铁剂、叶酸、维生素B12。此外，指导患者限制含磷食物的摄入。治疗组在对照组治疗方案的基础上，加用骨化三醇胶囊(上海罗氏制药有限公司生产，国药准字J20100056)口服，其中低剂量治疗组为0.25 μg/d，高剂量治疗组为0.5 μg/d。以16 w为1个疗程，治疗1个疗程后，对两组患者各项指标进行对比。

1.4观察指标三组患于试验开始前及治疗后4 w、8 w、16 w采集清晨空腹静脉血立即送检观察检测血钙、磷、血甲状旁腺激素；贫血指标包括血细胞比容(Hct)、血红蛋白；炎症指标包括超敏C-反应蛋白(hs-CRP,本院检验科检测)、IL-6(ELISA测定，由广州金域医学中心检测)的变化情况。疗程治疗结束后，对比三组患者上述各项指标的变化情况。

1.5统计学方法采用SPSS17.0数据包进行统计学分析，组间比较采用t及χ2检验。

2结果

2.1三组患者治疗前后贫血及甲状旁腺激素比较三组患者治疗前的甲状旁腺激素、血红蛋白、血细胞比容、血清钙、血清磷水平无差异(均P>0.05)。经过治疗后，低剂量治疗组的甲状旁腺激素，血清磷均显著低于对照组，而血红蛋白，血细胞比容、血清钙均显著高于对照组(均P<0.05)。高剂量治疗组相比于低剂量治疗组则血红蛋白及血细胞比容进一步提升(均P<0.05)，而甲状旁腺激素水平和血清钙磷无明显差异(P>0.05)。见表1。

2.2三组患者hs-CRP和IL-6水平的对比低剂量治疗组的hs-CRP水平为(7.26±5.12)mg/L、IL-6水平为(15.43 ±9.32)pg/ml，高剂量治疗组hs-CRP水平为(5.13±3.32)mg/L，IL-6水平为(10.35 ±6.12)pg/ml，均显著低于对照组〔(12.72±6.08)mg/L、(26.85±15.92)pg/ml，均P<0.05〕；高剂量治疗组的hs-CRP水平和IL-6水平均显著低于低剂量治疗组(均P<0.05)。

表1　两组患者治疗前后各项指标比较 ± s, n=25)

与本组治疗前比较：1)P<0.05；与对照组治疗后比较：2)P<0.05；与低剂量治疗组治疗后比较：3)P<0.05

3讨论

EPO是在人体肝脏、肾脏合成并分泌的激素样物质，可促进机体红细胞的成熟。对于终末性肾病的患者，由于内源性EPO分泌不足，影响红细胞的生成，可引起肾性贫血〔3〕。贫血不仅降低慢性肾脏病患者的生活质量，更是心血管疾病的独立危险因素，显著增加心血管疾病发生和死亡的风险。心血管疾病是慢性肾脏病患者最常见并发症和首要死亡原因。因此，如何使慢性肾脏病病人的贫血治疗达标具有非常重要的意义。随着基因重组人类促红细胞生成素(rhEPO)的问世，慢性肾衰竭的肾性贫血得到了明显的改善，EPO是治疗肾性贫血的重要药物，通过外源性EPO的补充，能够有效纠正肾性贫血〔4〕。但是，部分慢性肾衰竭患者存在EPO治疗低反应性，需要加大EPO剂量方能维持其临床疗效〔5〕。近些年来的研究证实，甲状旁腺激素的水平和EPO抵抗有直接的关系。刘猛等〔6,7〕的研究证实，高甲状旁腺激素血症可降低EPO临床疗效。

维持性血液透析患者由于代谢产物蓄积、 高同型半胱氨酸血症、 氧化应激、透析膜及管路的生物不相容性、透析液质量差、蛋白质-营养不良等诸多原因，体内存在炎症因子的轻微而持续的活化，即所谓的“微炎症状态”〔8〕。而微炎症有别病原微生物感染，亦不同于全身炎症反应综合征，是机体受各种因素刺激而发生的以促炎性因子(CRP、IL-6、IL-1和TNF-α等)释放为中心的炎性反应，表现为全身循环低水平的持续的炎性因子升高，以单核巨噬细胞系统激活为主的慢性亚临床炎症过程〔9〕。hs-CRP能更好更早地反映患者存在的微炎症状态。即使使用充足的铁剂， EPO 抵抗患者的IL-6水平升高明显〔1〕，提示EPO低反应性甚至抵抗是一个很重要的原因，可能和微炎症状态有关。

Icardi等〔2〕发现EPO低反应性可能与维生素D 缺乏有关。Fishbane等〔10〕使用帕立骨化醇1 g/d治疗慢性肾脏病患者，研究发现维生素D可抑制慢性肾脏病患者的T淋巴细胞增殖与活化，减少细胞因子IL-2、TNF等的产生，抑制粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子及树突细胞的生长，提示维生素D可以减轻慢性肾脏病患者的慢性微炎症状态。

本结果显示，低剂量骨化三醇治疗组患者较相比对照组，甲状旁腺激素及hs-CRP、IL-6水平有了显著下降，而血清钙、血清磷的水平也得到了一定程度的纠正，贫血明显改善。骨化三醇治疗对甲状旁腺激素及贫血的改善和国内的某些研究结果不谋而合〔11~14〕。高剂量治疗组贫血之所以进一步得到改善，是和微炎症状态的控制更密切相关，而与甲状旁腺激素水平关系不大。本文推测，患者EPO低反应性，可能更多地和微炎症状态相关，随着微炎症的控制，患者对EPO反应性得以改善，从而贫血的治疗效果更加理想。

综上所述，血液透析EPO低反应性患者采用骨化三醇口服治疗，不只是单纯通过降低甲状旁腺激素改善贫血,更多地能通过减轻透析患者微炎症状态，提高对EPO的反应性,从而更有效改善肾性贫血，为更好地治疗肾性贫血提供新思路。

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〔2013-09-17修回〕

(编辑曹梦园)