孕激素受体状态对雌激素受体阳性乳腺癌的病理特征、复发特点及预后的影响

孕激素受体状态对雌激素受体阳性乳腺癌的病理特征、复发特点及预后的影响

胡春艳吕铮陈井彦1宋薇1宋艳秋

(吉林大学第一医院肿瘤中心，吉林长春130021)

摘要〔〕目的分析孕激素受体(PR)状态与雌激素受体(ER)阳性乳腺癌预后的关系。方法收集ER阳性晚期乳腺癌患者183例,根据PR状态的不同将患者分成(PR+组和PR-组)，分析这些患者的复发转移特征、治疗效果及预后。结果183例ER阳性晚期乳腺癌患者中，PR+组患者105例，PR-组患者78例，两组患者中位发病年龄分别为43岁和49岁，未绝经患者PR+组为65.7%，PR-组为48.7%，绝经患者两组分别为34.3%和51.3%，Ki-67高表达(≥30%)患者两组分别为31.4%和57.7%，人类表皮生长因子受体(HER)-2阳性率两组分别为15.2%和35.9%，脉管癌栓发生率两组分别是21.9%和50.0%，组织学分级(Ⅲ级)分别为11.4%和32.1%，内脏转移发生率分别为36.1%和51.2%，骨转移发生率分别为43.8%和44.9%，7年无病生存期(DFS)分别为47.3%和31.8%。结论与PR+患者相比，PR-患者高表达Ki-67、HER-2更容易发生内脏转移，DFS较短,预后差。

关键词〔〕晚期乳腺癌；雌激素受体；孕激素受体

中图分类号〔〕R739〔

通讯作者：宋艳秋(1957-)，女，教授，主要从事肿瘤的基础与临床研究。

1吉林大学中日联谊医院神经外二科

第一作者：胡春艳(1989-)，女，在读硕士，主要从事肿瘤的基础与临床研究。

雌激素受体(ER)是乳腺癌重要的预后因子和预测因子。而孕激素受体(PR)作为乳腺癌细胞表达的重要受体，是ER信号途径中的重要分子，ER与雌二醇结合形成激素受体复合物，进入细胞核内，引起基因转录，刺激DNA合成，促进细胞增殖，其中包括PR的合成。PR有PR-A和PR-B两个亚型，PR-B是靶基因转录活化因子，而PR-A常表现为转录活性的抑制因子，有抗雌激素作用〔1〕。PR蛋白的合成受ER调控，其水平影响ER的功能，但PR的预后价值目前尚不清楚。本研究拟分析不同PR状态患者的病理特征、复发特点，推测PR在乳腺癌预后判断中的意义。

1资料与方法

1.1病例资料收集2007年3月至2014年4月我院治疗的ER+乳腺癌患者183例，均为女性，中位发病年龄48岁(24～73岁)，5例(2.7%)具有乳腺癌家族史，浸润性导管癌占80.3%(147例)，浸润性小叶癌占6.0%(11例)，其他类型肿瘤占13.7%(25例)。PR+者占57.4%(105例)，PR阴性者42.6%(78例)，其中ER/PR阳性定义为>10%的肿瘤细胞染色。

1.2治疗方法所有患者均接受根治性手术，90.7%(166例)的患者接受术后辅助化疗，91.8%(168例)的患者接受内分泌治疗，48.6%(89例)的患者接受放疗。

1.3随访以手术时间为起点，采用电话随访的方式，以患者死亡时间和失访者的最后一次随访时间为终点，随访截止日期为2014年9月31日，全组随访率为92.0%。中位随访时间为71个月(9.8～257.3个月)。

1.4统计学方法应用SPSS17.0软件进行χ2检验和Kaplan-Meier法。

2结果

2.1临床病理特征183例ER+乳腺癌患者中，其中PR+者105例，PR-者78例。患者月经情况、脉管癌栓、HER-2表达、Ki-67与PR状态有关(P<0.05)。见表1。

表1　183例乳腺癌患者临床病理特征与

2.2复发转移特征表2可见，骨和肺是乳腺癌最常见的两个转移部位，分别占总数44.3%和27.9%，其次是淋巴结、肝脏、胸壁转移。肝转移36例，骨转移81例，肺转移51例，淋巴结转移49例，胸壁转移36例，脑转移5例，骨髓转移2例，心包转移1例。内脏、肺及淋巴结转移与PR状态有关(P<0.05)。

表2　转移部位与PR状态的关系〔 n(%)〕

2.3生存情况PR+组7年无病生存期(DFS)为47.3%，PR-组为31.8%，两组差异显著(P<0.05)。见图1。

图1　DFS与PR状态的关系

3讨论

20世纪70年代初，ER开始用作乳腺癌内分泌治疗的指标，其后，ER逐渐成为内分泌治疗的最有效靶标。与ER-乳腺癌相比，ER+乳腺癌内分泌治疗治疗有效，预后好。

目前，PR在乳腺癌中的预后价值及意义尚不清楚。一般认为，PR是一个重要的预后因子，PR的预后和预测价值依赖于PR的表达与ER的活性，PR表达缺失可以导致ER功能的丧失和内分泌治疗耐药的发生。同时ER可以调节PR的蛋白水平。同时研究也显示，与ER+/PR+肿瘤相比〔2～4〕，ER+/PR-的肿瘤生长因子信号途径表达水平较高〔5〕，特别是EGFR和HER2途径，生长因子可以降低ER+/PR-肿瘤的PR的表达水平，导致内分泌治疗耐药；而高水平的HER2表达与治疗耐药和生存时间缩短有关〔6〕。因此，对于ER+/PR-肿瘤来说，尽管具有ER表达，但是这一亚型具有高侵袭性，肿瘤体积较大，淋巴结转移多，组织学分级高，Ki-67表达水平高，HER-2阳性率高，更容易发生骨转移及内脏转移等，生存时间短，预后较差。这与本研究结果一致，提示在ER+乳腺癌人群中PR-患者有较差的临床病理学特征，更强的侵袭性。

PR阴性乳腺癌患者内分泌治疗效果较差，无论是在辅助治疗还是复发后晚期乳腺癌患者中，ER+/PR-均比ER+/PR+患者对它莫昔芬的敏感性差〔7～9〕，在晚期乳腺癌患者内分泌治疗中，ER+/PR+患者进行内分泌治疗有效率为74%，而ER+/PR-有效率为38%。本研究提示PR-患者内分泌治疗效果更差，存在内分泌耐药，其机制可能是PR表达缺失导致ER信号途径受损以及生长因子信号途径的增强，进一步导致PR表达降低，发生内分泌治疗耐药。同时本研究也显示，绝经后患者PR率更低，这可能与绝经后雌激素水平降低，ER信号途径变弱，从而由它所调控的PR蛋白表达水平也有所下降。本组研究目前支持PR为预后和疗效预测指标，PR阴性患者预后差，内分泌治疗可能会耐药。

尽管PR在乳腺癌的预后和疗效预测方面意义不明，但是这些数据均能够显示在ER阳性乳腺癌中，PR阴性的肿瘤侵袭性更强，在ER阳性肿瘤中，PR的评估不能用于辨别更能从激素治疗中受益的患者。因此，ER阳性乳腺癌中无论PR状态如何都应接受内分泌治疗。对于ER+PR+和ER+PR-这两个不同的表型的乳腺癌需要进一步前瞻性、大样本资料去分析和证明，同时需要结合分子生物学特征的研究结果。

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〔2014-06-17修回〕

(编辑李相军/滕欣航)