ACE基因导向治疗对高血压及颈动脉内膜中层厚度的影响

ACE基因导向治疗对高血压及颈动脉内膜中层厚度的影响

彭鹏董天崴高雨田张峰王爽隋晓芳于艳艳杨军

(佳木斯大学附属第一医院，黑龙江佳木斯154003)

摘要〔〕目的探讨经血管紧张素转化酶(ACE)基因导向治疗后对高血压患者颈动脉内膜中层厚度(IMT)变化的影响。方法随机选择原发性高血压患者80例，对照组、基因导向治疗A组(Ⅱ型)、B组(ID型)和C组(DD型)各20例。基因导向治疗A组选用依那普利15 mg，基因导向治疗B组选用依那普利10 mg，基因导向治疗C组选用依那普利5 mg，对照组选用依那普利10 mg，均1次/d口服进行治疗。所有患者分别于入院当天、治疗3、6、9个月跟踪回访行颈动脉彩超检查，记录颈动脉IMT变化情况，同时监测血压变化。分别比较四组患者不同时间点颈动脉内膜厚度变化及血压变化。结果3个基因导向治疗组与对照组相比，IMT、IMI/内径比率(diameter)、收缩压(SBP)及舒张压(DBP)随时间变化逐渐降低(P<0.05)，且基因导向治疗C组下降幅度均大于基因导向治疗B组，基因导向治疗B组下降幅度均大于基因导向治疗A组。结论原发性高血压患者根据ACE基因多态性分型进行基因导向治疗(主要是DD型和ID型)，可有效降低原发性高血压患者颈动脉IMT，有效控制血压。

关键词〔〕高血压;ACE基因多态性;基因导向治疗;颈动脉内膜中层厚度

中图分类号〔〕R544〔

基金项目：黑龙江省卫生计生委科研

通讯作者：杨军(1962-)，男，教授，硕士生导师，主要从事高血压基因导向治疗研究。

第一作者：彭鹏(1988-)，男，硕士，主要从事高血压基因导向治疗研究。

近年来，高血压的药物治疗中普遍存在药物的疗效及不良反应不稳定的问题〔1〕。血管紧张素转化酶(ACE)是一种重要的转化酶，主要催化血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ，血管紧张素Ⅱ是维持血压的重要因子。临床上通过使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)等药物控制患者血压。ACE是具有基因多态性的转换酶，由于基因突变可以引起酶活性及数量的差异，从而造成人类对药物反应的显著个体差异〔2〕。本研究采用彩色多普勒超声观察根据基因分型进行基因导向治疗，通过基因型与药物代谢对个体化治疗后的高血压患者颈总动脉内膜中层厚度(IMT)的变化情况，旨在验证不同基因多态性基因导向治疗的药物应用对颈动脉IMT的高血压患者的临床价值。

1材料与方法

1.1一般资料随机选择2013年2月至2014年2月在我院心内一科门诊及住院治疗的原发性高血压患者80例，随机分成常规治疗对照组、基因导向治疗A组(Ⅱ型)、B组(ID型)、C组(DD型)各20例。纳入标准：符合2010年中国高血压防治委员会修订的《中国高血压防治指南2010》诊断标准〔3〕，非同日3次测量血压，收缩压(SBP)≥160 mmHg和(或)舒张压(DBP)≥100 mmHg的二、三级高血压患者。排除标准：(1)患有心、肝、肾功能不全者；(2)伴有糖尿病、不同程度的高脂血症及孕期患者。进行病例登记，记录年龄、性别、病史等基本信息，四组患者的基本信息均衡可比。剔除随访期间失访患者7例，因不良反应替换治疗药物患者2例，因病情变化需要联合应用治疗药物患者6例，共65例纳入研究，见表1。

1.2方法基因导向治疗A组选用依那普利15 mg，基因导向治疗B组选用依那普利10 mg，基因导向治疗C组选用依那普利5 mg，对照组选用依那普利10 mg，均1次/d口服进行治疗。3个治疗组患者均于入院当天空腹采集静脉血5 ml，采用低渗法分离白细胞，用酚/氯方法提取基因组DNA，采用聚合酶链反应(PCR)技术扩增ACE基因第16内含子，进行ACE多态性检测(I/D)。然后对3个治疗组患者进行基因导向治疗，对照组患者进行常规治疗。

表1　各组一般资料

1.3观察指标所有患者分别于入院当天、治疗3、6及9个月跟踪回访进行颈动脉彩超检查，记录颈动脉IMT的变化情况。在心室收缩末期计算IMT与内径(diameter)的比值。每次跟踪随访的同时监测患者的血压(SBP、DBP)的变化。于跟踪回访结束后(基因导向治疗A组有3例、患者失访基因导向治疗B组有3例、基因导向治疗C组有5例、对照组有4例)，分别比较3个治疗组与对照组在不同时间点的IMT、IMI/diameter、SBP、DBP变化。

1.4统计学方法采用SAS17.0软件行方差分析和χ2检验。

2结果

2.1颈动脉IMT比较3个基因导向治疗组与对照组相比，IMT和IMI/diameter随时间变化逐渐降低(P<0.05)，且基因导向治疗C组下降幅度均大于基因导向治疗B组，基因导向治疗B组下降幅度均大于基因导向治疗A组，见表2。

表2　颈动脉IMT、IMT/diameter比较 ± s)

2.2基因导向治疗后血压变化3个基因导向治疗组与对照组相比，SBP和DBP随时间变化逐渐降低(P<0.05)，且基因导向治疗C组下降幅度均大于基因导向治疗B组，基因导向治疗B组下降幅度均大于基因导向治疗A组，见表3。

表3　基因导向治疗后血压变化

3讨论

研究〔4〕表明，大动脉硬化是高血压的重要病理改变之一，是高血压导致的心血管并发症所作用的靶器官部位。颈动脉IMT是反映动脉粥样硬化的指标，而颈动脉粥样硬化是高血压危险分层的一项重要指标〔5〕。有资料〔6，7〕报道，颈动脉IMT的改变先于动脉斑块的出现，而动脉IMT增加可增加其发生动脉斑块的危险性。因此，通过超声检查能够准确发现动脉IMT变化，进而预防动脉斑块的形成。苏琳等〔8〕的研究也发现，颈动脉IMT不仅与斑块形成有关，还与斑块的严重程度有关。ACE基因由25个内含子和26个外显子组成，该基因的16内含子由于Alu序列插入和(或)缺失表现出基因多态性(I/D)，因此ACE基因多态性有3种表现，即DD、DI和II〔9〕。目前，国内外学者均指出ACE基因多态性与高血压存在相关性〔10〕，且DD型的检出率高于II型，DD型与动脉收缩相关，而II型与动脉舒张压相关。ACEI是目前临床上治疗高血压较为常用的药物，其治疗效果显著。有关资料显示〔11〕，不同基因型的ACE基因的高血压患者对ACEI类药物的代谢反应不同，认为ACE基因DD型与血压降低程度密切相关。另有学者〔12〕指出，ACE基因多态性可影响ACEI和ARB等药物的治疗效果。在临床应用过程中研究证实高血压患者规律性口服ACEI类药物后，可能是由于ACEI类药物可以通过增加体内缓激肽的含量而抗血小板聚集，以起到保护血管内皮的作用，故而能起到使颈动脉IMT变薄进而延缓动脉粥样硬化发展的作用。本研究说明对原发性高血压患者根据基因多态性分型进行基因导向治疗(主要是DD型和ID型)，可有效降低原发性高血压患者颈动脉IMT，有效控制血压。

4参考文献

1Marteau JB,Zaiou M,Siest G,etal.Genetic determinants of blood pressure regulation〔J〕.J Hypertens,2005;23(1)：2127-43.

2袁芳.血管紧张素转换酶和血管紧张素Ⅱ受体-1基因多态性与原发性高血压的关联研究〔D〕.宁波：宁波大学硕士学位论文，2013.

3中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南(2010年版)〔J〕.中华高血压杂志，2011;19(8)：701-43.

4Kearney PM，Whelton M，Reynolds K，etal.Global burden of hypertension：analysis of worldwide data〔J〕.Lancet，2005;365(9455)：217-23.

5关良劲，钟汉林，李雅茜，等.苯磺酸左旋氨氯地平和硝苯地平缓释片对原发性高血压患者血压变异率和颈动脉内膜中层厚度的影响〔J〕.现代中西医结合杂志，2013;22(7)：691-702.

6钟祝雅，罗云，张迎生，等.颈动脉内膜增厚/斑块形成与脑梗死的相关性〔J〕.海南医学，2012;23(15)：1968-9.

7Wong M，Edelstein J，Wollman J，etal.Ultrasonic pathological comparison of human arterial wall:verification of intima-media thickness〔J〕.Arteriosclerosis，1993;13：482-6.

8苏琳，苗懿德，孙宁玲，等.老年高血压患者颈动脉内膜中层厚度及血管内皮依赖性舒张功能〔J〕.中国动脉硬化杂志，2001;9(1)：53-6.

9云美玲，钟江华，金水晶，等.海南黎族、汉族高血压ACE基因多态性相关性研究〔J〕.医学研究杂志，2007;36(10)：25-8.

10Tiret L，Rigat B，Visikis B，etal.Evidence from combined converting emzyme(ACE)gene controles plasma ACE level〔J〕.Am J Hum Genet，1992;51(1)：197.

11张春雨，赵世刚，牛广明，等.蒙古族原发性高血压人群与血管紧张素转换酶ACEI/D基因及血管紧张素原AGT M235T基因多态性的关系〔J〕.中国优生与遗传杂志，2007;15(1)：17-9.

12王谷亮，韩战营，朱鼎良，等.血管紧张素转化酶基因插入 /缺失多态性检测方法的研究〔J〕.中华心血管病杂志，2001;29(4)：239-42.

〔2014-05-17修回〕

(编辑李相军/滕欣航)