老年急性缺血性脑卒中患者血同型半胱氨酸水平与不良结局的关系

老年急性缺血性脑卒中患者血同型半胱氨酸水平与不良结局的关系

张晓璇仲崇科1曹星华邱海鹏赵亮李佳佳高燕军许锬1

(承德医学院附属医院神经内科，河北承德067000)

摘要〔〕目的探讨老年急性缺血性脑卒中患者血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平与其出院结局不良的关系。方法采用回顾性队列研究的方法，连续性纳入急性缺血性脑卒中住院患者1 688例，收集人口统计学、生活方式和实验室检查结果等资料。结局不良定义为患者出院时改良的Rankin评分(MRS)≥3分，结局良好MRS<3分。采用非条件Logistic回归分析入院时血浆Hcy水平与出院结局不良的关系。结果结局良好组与结局不良组入院时Hcy水平差异无统计学意义(P>0.05)。用三分位数法将入院时Hcy水平分为3组，<12.5 μmol/L，12.5～18.6 μmol/L，>18.6 μmol/L，3组的结局不良发生率分别为29.47%，34.30%，36.23%。经单因素非条件Logistic回归分析结果发现，与入院时<12.5 μmol/L组相比，>18.6 μmol/L组发生出院结局不良的OR值(95%CI)为1.332(1.012～1.752)。经多因素调整后，同样>18.6 μmol/L组增加了急性缺血性脑卒中患者发生出院结局不良的风险，OR值(95% CI)为1.455(1.025～2.131)，并且随着Hcy水平的升高发生出院结局不良的风险也在增加(趋势性P<0.05)。结论入院时血浆Hcy水平升高可增加急性缺血性脑卒中患者出院结局不良发生的风险，并存在剂量-反应关系，是独立的危险因素。

关键词〔〕血浆同型半胱氨酸；急性缺血性脑卒中；出院结局

中图分类号〔〕R743.3〔

基金项目：国家自然科学基金资助项目(81172760)

通讯作者：赵亮(1968-)，男，副主任医师，副教授，硕士生导师，主要从事脑血管病研究。

1苏州大学医学部公共卫生学院流行病与卫生统计学教研室

第一作者：张晓璇(1979-)，女，主治医师，主要从事神经病理研究。

脑卒中是世界上导致人类残疾的首要原因，人类死亡的第二位常见原因〔1〕。在中国，脑卒中位于居民死因第一位。同型半胱氨酸(Hcy)是一种含巯基的氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中一个重要的中间产物，其与急性缺血性脑卒中预后的关联成为近几年研究的焦点。一项急性期Hcy水平与动脉粥样硬化血栓性脑卒中关系的研究表明，急性期Hcy水平升高是脑卒中18个月预后的独立危险因素〔2〕。而Song等〔3〕对267例脑卒中病人进行为期12个月的随访后发现，入院血浆Hcy水平对急性缺血性脑卒中神经损伤严重性和功能结局没有预测价值。入院Hcy水平是否影响脑卒中严重程度及预后的研究结果并不一致。本研究探讨急性缺血性脑卒中患者入院时血浆Hcy水平对出院结局不良的影响。

1资料与方法

1.1一般资料我院神经内科2009年6月到2013年5月急性缺血性脑卒中住院病人1 688例，平均65.89岁。采用回顾性队列研究的方法。诊断标准：①均符合中国脑血管病防治指南(2004)缺血性脑卒中诊断标准，且年龄≥60岁；②高血压的诊断标准：收缩压(SBP)≥140 mmHg和(或)舒张压(DBP)≥90 mmHg或服用降血压药物者为高血压；③血糖偏高的诊断标准：空腹血糖>6.1 mmol/L；④血脂异常诊断标准：血清总胆固醇(TC)≥6.22 mmol/L；甘油三酯(TG)≥2.26 mmol/L；高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)<1.04 mmol/L；低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)≥4.14 mmol/L，以上四项只要满足一项即为血脂异常。⑤吸烟定义：平均每天吸烟1支及以上并连续1年及以上者。⑥饮酒定义：平均每周饮酒50 g(啤酒和果酒按相当的酒精含量计)及以上并连续饮1年及以上者。纳入标准：①初发或复发急性缺血性脑卒中；②经过电子计算机断层成像(CT)扫描或磁共振成像(MRI)确诊为急性缺血性脑卒中患者。排除标准：①明确的肿瘤病史、自身免疫性疾病史；②入院前有明确感染性疾病史；③有严重肝、肾疾病；④病前任何原因所致日常生活不能自理者；⑤短暂性缺血性脑卒中发作(TIA)。结局良好组1 274例与结局不良组414例急性缺血性脑卒中患者入院的基线情况见表1。

1.2调查内容人口学、生活方式、临床表现、现病史、既往史、体格检查、辅助检查、实验室检查、影像学检查等。

1.3实验室检查在患者入院后24 h内完成血常规和生化常规等指标的检测。①空腹血糖；②生化指标；于清晨抽取空腹静脉血5 ml，分离血清，应用日立7020全自动生化分析仪；③血常规；④凝血四项。

1.4结局定义患者出院时由经过统一培训的神经内科主管医师，按照改良的Rankin评分(MRS)进行评分。0分≤MRS<3分为结局良好，3分≤MRS≤6分为结局不良。如果死亡，则由医院内部的死因鉴定委员会确定其死因，由主治医生填写病例死亡登记表和死亡证明书，并将死亡的相关信息填写在病例调查表中。

表1　结局良好组和结局不良组入院时基线特征

1.5统计学方法用EpiData3.1软件建立数据库〔4〕，由数据核查人员对两次独立的数据库进行核查，发现不一致的数据，由专门人员通过查阅原始调查表予以纠正，并形成最终数据库。应用SAS9.2软件,连续性资料正态分布采用t检验，偏态分布采用非参数检验；计数资料用χ2检验。将入院时Hcy水平按三分位数法分组，以第一分位数组为参比，采用单因素和多因素非条件Logistic回归分析，计算其余各组相对于参比组发生结局不良的比值比(OR)及95%可信区间(CI)。

2结果

2.1两组基线特征比较结局不良组比结局良好组年龄大，住院时间长，入院时美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评分高，急性缺血性脑卒中复发率高(P<0.05)；而结局良好组TC、TG、尿酸和肌酐水平比结局不良组高(P<0.05)；同时两组婚姻状况和民族方面差异显著(P<0.05)；其余各因素包括Hcy水平两组间差异不显著(P>0.05)。见表1。

2.2Hcy不同水平的急性缺血性脑卒中病人出院结局的分布用三分位数法将入院时Hcy水平分为3组，<12.5 μmol/L组565例，12.5～18.6 μmol/L组564例，>18.6 μmol/L组559例。3组入院血浆Hcy水平结局不良发生率依次为29.47%(122/414)，34.30%(142/414)，36.23%(150/414)，3组间差异无统计学意义(χ2=4.363,P=0.113)。

2.3急性缺血性脑卒中患者出院结局不良的影响因素分析单因素非条件Logistic回归分析结果表明，与结局不良发生率有关的危险因素有Hcy、年龄、住院天数、入院NIHSS评分、初发病例、TG及尿酸等7个(P<0.05)；其中入院时Hcy水平，相比<12.5 μmol/L组，>18.6 μmol/L组发生出院结局不良的OR值(95%CI)为1.332 (1.012～1.752)，P=0.041。见表2。

表2　急性缺血性脑卒中患者出院结局不良影响因素的单因素非条件Logistic回归分析

2.4入院血浆Hcy水平与缺血性脑卒中出院结局不良的多因素Logistic回归分析将血浆Hcy与上述单因素非条件Logistic回归分析有统计学意义的危险因素纳入多因素非条件Logistic回归模型进行拟合(前进法)，结果显示，最终进入模型的危险因素有住院天数、入院NIHSS评分、首发缺血性脑卒中三个因素，同样>18.6 μmol/L组比<12.5 μmol/L组增加了急性缺血性脑卒中患者发生出院结局不良的风险，OR值(95%CI)为1.455(1.025～2.131)，并且随着血浆Hcy水平的升高发生出院结局不良的风险也在增加(P<0.05)。见表3。

表3　入院血浆Hcy水平与缺血性脑卒中出院结局不良的多因素Logistic回归分析

调整因素为住院天数、入院NIHSS评分、缺血性脑卒中首发

3讨论

本研究发现高水平的Hcy是急性缺血性脑卒中出院结局不良的危险因素，并且存在着剂量反应关系，随着Hcy水平的升高发生出院结局不良的风险也在增加。入院时的血浆Hcy水平仍与出院结局不良发生率之间存在关联性，是独立的危险因素。大量研究表明，血浆Hcy水平与脑卒中患病风险存在正相关关系，是脑卒中的一个独立危险因〔5，6〕。普通人群中血浆Hcy水平高于15 μmol/L者只有不到5%，而在脑卒中和其他血栓栓塞性疾病中则可达50%。目前血浆Hcy升高引起脑卒中的机制尚不完全清楚，可能有以下几点：①Hcy进入血浆后发生自氧化，促使氧自由基生成〔7〕，引起血管内皮细胞损伤和毒性作用；同时细胞内S-腺苷Hcy调控内皮细胞凋亡，引起内皮功能受损；血浆Hcy升高可抑制内皮细胞生长〔8〕。②Hcy升高可促使动脉平滑肌细胞增生，加速LDL-C氧化，削弱HDL-C的保护作用，增加泡沫细胞形成，使血管壁增厚，导致闭塞性血管病发生。③还有研究表明，蛋氨酸负荷后的血浆Hcy中度增高常伴有低纤溶活性，说明其在形成血栓机制中可能还与其干扰了纤溶系统有关〔8，9〕。因此，对脑卒中患者在综合治疗基础上应及早应用降低Hcy的药物。但是入院Hcy水平与脑卒中预后的关系仍然没有确定。Towfighi等〔10〕将125例脑卒中病人分为高Hcy组(Hcy>15 μmol/L)和低Hcy组(Hcy≤15 μmol/L)随访18个月后，发现高Hcy组的结局不良发生率明显高于低Hcy组(OR=1.08，95%CI：1.04～1.13，P<0.05)。而一项对197例脑卒中患者的病例对照研究，在比较高Hcy组和低Hcy组3个月随访的日常生活能力指数后，发现高Hcy水平脑卒中患者有更好的结局〔11〕。本研究虽然调整了住院天数、入院NIHSS评分、首发缺血性脑卒中等混杂因素，但是可能仍有一些潜在的混杂因素无法控制。因此，Hcy水平与急性缺血性脑卒中出院结局不良的关联性仍需要进行大样本的实验性研究加以验证。

4参考文献

1Lozano R，Naghavi M，Foreman K,etal.Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010〔J〕.Lancet，2012；380(9859)：2095-128.

2Wu XQ，Ding J，Ge AY,etal.Acute phase homocysteine related to severity and outcome of atherothrombotic stroke〔J〕.Eur J Intern Med，2013；24(4)：362-7.

3Song IU，Kim JS，Ryu SYetal.Are plasma homocysteine levels related to neurological severity and functional outcome after ischemic stroke in the Korean population〔J〕?J Neurol Sci，2009；278(1-2)：60-3.

4车志教.EpiData与SPSS软件在传染病爆发调查中应用1例〔J〕.中国热带医学，2007；7(1)：144.

5Bostom AG，Rosenberg IH，Silbershatz H,etal.Nonfasting plasma total homocysteine levels and stroke incidence in elderly persons：the Framingham Study〔J〕.Ann Intern Med，1999；131(5)：352-5.

6Sato Y, Kaji M, Kondo I,etal.Hyperhomocysteinemia in Japanese patients with convalescent stage ischemic stroke: effect of combined therapy with folic acid and mecobalamine〔J〕. J Neurol Sci, 2002;202(1～2):65-8.

7Zhu WG，Li S，Lin LQ,etal.Vascular oxidative stress increases dendritic cell adhesion and transmigration induced by homocysteine〔J〕.Cell Immunol，2009；254(2)：110-6.

8El Kossi MM，Zakhary MM.Oxidative stress in the context of acute cerebrovascular stroke〔J〕.Stroke，2000；31(8)：1889-92.

9Biswas A，Ranjan R，Meena Aetal.Homocystine levels，polymorphisms and the risk of ischemic stroke in young Asian Indians〔J〕.J Stroke Cerebrovasc Dis，2009；18(2)：103-10.

10Towfighi A, Markovic D, Ovbiagele B. Pronounced association of elevated serum homocysteine with stroke in subgroups of individuals: a nationwide study〔J〕. J Neurol Sci,2010;298(1-2):153-7.

11Pniewski J，Chodakowska-Zebrowska M，Wozniak R,etal.Plasma homocysteine level and the course of ischemic stroke〔J〕.Acta Neurobiol Exp (Wars)，2003；63(2)：127-30.

〔2014-08-25修回〕

(编辑苑云杰)