王宇：面向生物医药 追求科学梦想

本刊记者 王 辉

王宇：面向生物医药 追求科学梦想

本刊记者 王 辉

王宇和Andrew McMahon教授合影

专家简介：

王宇，博士，研究员，博士生导师，中国科学院动物研究所干细胞与小分子调控实验室负责人。2004年本科毕业于中国科学技术大学，2010年博士毕业于哈佛大学化学与化学生物学系，师从Andrew P. McMahon教授，2010年起在哈佛大学和威斯康辛大学麦迪逊分校分别做博士后研究，先后师从于Andrew P. McMahon、Lee L. Rubin教授和James A. Thomson教授。主要从事针对癌症信号通路的细胞生物学和化学生物学研究、靶向抗癌药的研发、基于干细胞技术的体外疾病模型的研发和药物开发。目前有多篇论文发表于Elife、PNAS、JACS、ACS Chemical Biology、Chemistry & Biology、Current Opinion in Cell Biology等国际一流杂志；另外以第一发明人持有2个关于蛋白标记、药物筛选技术、候选药物分子结构的国际PCT及美国国家专利。

生物医药研究的终极目的之一是通过创造新的医学技术来改善人类的健康。在其中的药物开发领域，“金字塔尖”是原创药。它靠原创技术形成的知识产权垄断获取价值的大部分。很多原创药的源头来自于学术界的基础研究。Hedgehog信号通路可以作为很好的范例。它是干细胞和发育相关的核心信号通路之一，并和多种癌症和退行性疾病密切相关。1980年，诺贝尔奖得主Christiane Nüsslein-Volhard博士和Eric F.Wieschaus博士发现并命名这个生物信号通路。此后，哈佛大学教授Andrew McMahon博士首次发现了哺乳动物中的Hedgehog同源基因。另一位哈佛大学教授Lee Rubin博士则把这一发现转化成了世界上第一个针对该信号通路的靶向性抗癌药物Erivedge（first in class）。该药物2012年初获得美国药监局的批准，引起业界轰动。

目前，药物开发的成功率越来越低，亟待通过新技术的革新提高效率和成功率。其中，值得期待的一个方向是干细胞技术在药物开发中的应用。所谓干细胞，是指同时具有自我更新和分化潜能的“种子”细胞。其中，人类多能干细胞是全能性的“种子”细胞，包括胚胎干细胞（embryonic stem cells）和诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells）。多能干细胞理论上可以向人体内所有组织细胞定向分化。分化的细胞可以通过重编程技术逆转成为多能干细胞，即诱导多能干细胞。一种分化的细胞也可以通过转分化直接“横向”转变成另一种分化的细胞。利用这样的细胞命运转变，我们可以制造有组织修复能力的功能细胞，开展再生医学的探索研究；我们也可以建立人类疾病模型，进行疾病机理的研究和药物开发。

自从1998年美国威斯康辛大学麦迪逊分校的James Thomson博士首次分离人类胚胎干细胞以来，人们的注意力几乎都放在了它的再生医学功能上。思路主要是通过干细胞定向分化制造各种疾病中损伤的细胞，通过移植至受损部位进行组织修复。然而时至今日，经过多年努力，这样的医学应用依然有待实现。与此同时，干细胞却在药物开发领域不声不响地站稳了脚跟。作为研发工具，干细胞技术的应用变得越来越普及和多元化。对此，James Thomson曾经评价说：“在该领域，目前的发展态势很像DNA重组技术早期。上世纪70年代中期，人们并没有意识到DNA重组会有现在这么广泛的用途，而且人们也低估了其用于治疗手段的困难程度。而现在，干细胞也处在相似位置。尽管直接用于治疗最终可能带来丰硕成果，但作为一种研究工具，人们也低估了它的使用范围。”（来源：Nature 杂志）

王宇在美国学习工作期间，先后师从于上述分别开创Hedgehog信号通路和人类干细胞两个领域的Andrew McMahon博士、Lee Rubin博士、James Thomson博士。作为中国科学院动物研究所新引进的“百人计划”研究员和博士生导师，他希望能够站在“巨人”的肩膀上，从事新一代抗癌药的研究和推动干细胞技术在药物开发中的应用，并把自己的创新理念和先进技术传播给下一代的年轻人。

负笈海外求索科学前沿创新真谛

在哈佛大学期间，王宇的研究工作主要集中在调控Hedgehog信号通路的机理研究，尤其是调控该通路的核心的药物靶蛋白Smoothened的机理研究，以及设计、开发、验证并执行创新的药物筛选。借助创造性的技术手段，他发现了新的药物调控机制、具有新颖活性的小分子药物、潜在的老药新用途。

王宇介绍说，他从事Hedgehog药物开发的缘起来自于和他一位同学周喆博士在餐桌上的闲聊。周喆博士是和王宇同一年去哈佛求学的同学，当时在天然产物药物领域的泰斗Christopher Walsh的实验室读研。在聊天中，他们想到了一个合作开发一项新的蛋白标记技术并将之应用于研究Hedgehog信号通路药物调控的机制研究。这一想法得到了双方导师的一致赞同，并且最终收获颇丰，相关论文分别发表在国际一流学术杂志JACS和PNAS上。

此外，王宇还首次揭示了不同抑制剂对于Smoothened不同的调控机理，这一结果提示不同抑制剂药物由于内在机制的区别，可能在抗癌临床应用上会有安全性的差异。

这些基础性研究启发了王宇和他的导师Andrew McMahon博士进一步开发新的药物筛选技术。从此他们开始和另一位哈佛教授Lee Rubin博士合作，建立了基于直接显微扫描Smoothened蛋白在细胞内分布的高内涵药物筛选系统，并筛选新的调控Hedgehog通路活性的小分子。这样的创新技术平台转化成为有价值的知识产权，吸引了各大药企的兴趣，相关专利已于2010年转让给著名药企罗氏使用。

应用该平台，他们发现了一些新的Hedgehog抑制剂。其中的一些呈现出前所未见的作用机理，并能够有效抑制Smoothened耐药性突变体的活性。他们也发现大量的常用的抗炎症糖皮质激素药（glucocorticoids）呈现出和Hedgehog信号通路的交叉反应，从而为研究糖皮质激素药的临床副作用和以其结构为骨架的新一代Hedgehog靶向药物提供了重要的新思路。这些成果分别发表在美国化学学会和细胞系列的领域内顶级刊物上。

Lee Rubin博士的指导对王宇产生了很大的影响。他在成功开发第一个Hedgehog靶向抗癌药之后，从产业界转到哈佛大学，带来的不仅仅是先进的药物开发技术，还有不同的研究方式和理念。同时，他高度认可干细胞技术将成为药物开发中的新的突破点和增长点，并做出了杰出的工作。和Lee Rubin博士及其他同事几年共事的经历给王宇很大启发。于是，在哈佛大学学习和工作了7年之后，为了进一步拓展视野和学习新的技术，王宇投入人类干细胞的发源地James Thomson门下，从事将干细胞技术应用于药物开发的工作。

这些创新性很强的工作得到了国际同行的广泛关注和充分肯定。王宇应国际著名杂志Elife的邀请，于2013年12月通过一篇评论综述，发表领域展望和评价了近期哈佛大学、斯坦福大学、牛津大学的同行发表在Elife、Nature Chemical Biology、Developmental Cell上的一系列相关突破性成果。

“做自己喜欢做的事”，王宇只是轻描淡写地评价自己的工作。爱因斯坦曾说，真正有价值的事物不是来自于雄心壮志和单纯的责任，而是来自于对人和事物的热忱和专注。这正是他人生选择的最好注解。

实验室合影

回国效力追逐生物医药科学梦想

扎实的专业基础与过人的胆识，成就了硕果累累的研究成绩。怀揣对生物医药事业的执着与坚持，肩负祖国赋予的重任与期望，王宇正一路前行，在摸索中探求。

王宇在美国从事博士后研究期间，回到祖国进一步实现科学梦想的想法和计划渐渐明晰，渐渐坚决。近十年间，在先后三位导师的悉心指导下，王宇吸收了多领域的精华，受到了严格和广泛的训练。在他觉得“万事俱备，只欠东风”的时候，再一次收拾行装，和当年出国一样第二次定了单程票，坐上了回国的班机。

回国以后，王宇的研究工作将围绕开发新一代的中国自主知识产权的原创靶向抗癌药，以及推动干细胞技术在药物开发中的应用来展开。

由于这一代的Hedgehog靶向抗癌药物的作用机制单一，结合靶点(Smoothened)单一，所以它们存在着先天性的隐患：根据罗氏和诺华的研发团队报道，其中的至少两个药物在临床病人和癌症模型鼠上发现伴生的耐药反应和无法治愈的癌症复发。究其原因，这样的耐药反应主要是有两个因素造成的：其一是癌细胞中靶蛋白Smoothened发生了耐药性的点突变，导致药物无法与其结合，从而对Hedgehog信号通路的抑制作用难以发挥；另外一种原因是Hedgehog信号通路下游的转录激活因子Gli2的异常扩增。针对Hedgehog信号通路这一重要的癌症靶点，前沿研究的当务之急是研发出能够有效解决上述耐药性问题的新一代靶向抗癌药。

在干细胞与药物开发的交叉领域。王宇实验室的研究工作主要集中在以下两个方向：一是开发“小分子药物版本的再生医学”，即是通过小分子药物操控细胞命运的转变，实现再生医学的目的；二是“体外人类临床试验”，即是通过干细胞技术在体外模拟人体的生理病理状态，从事疾病机理的研究，发现新的药物靶标、治疗思路，并开发新药。

回顾自己的研究历程，王宇告诉我们他对恩师Andrew McMahon博士说的一句话印象至深：“一个天才画家和庸才的区别不是用了更好的画笔和帆布，而是想象力。”王宇表示这句话将勉励他一生的科学追求。面对生物医药这门即将迎来技术大爆发并且影响我们未来生活的学科，他坚定地认为：“科学梦想没有尽头，科学前沿一直在变，我们都会一直在路上，唯有永不止步的创新才能让自己的人生变得多姿多彩。”