从“脉道不利”探讨冠心病“痰浊血痕”的现代生物学基础*

贾连群，张 妮，宋 因，张会永，杨关林

(1.辽宁中医药大学中医脏象理论及应用教育部重点实验室，辽宁沈阳 110847;2.辽宁中医药大学附属医院血脉病研究室，辽宁沈阳 110032)

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从“脉道不利”探讨冠心病“痰浊血痕”的现代生物学基础*

贾连群1，张 妮1，宋 因1，张会永2，杨关林1

(1.辽宁中医药大学中医脏象理论及应用教育部重点实验室，辽宁沈阳 110847;2.辽宁中医药大学附属医院血脉病研究室，辽宁沈阳 110032)

《内经》曾言及“脉道不利”是百病发生发展的病机关键所在，而在冠心病的发生发展过程中“痰浊血疲”是其“脉道不利”病理改变的关键因素。因此，深入探究以“脉道不利”理论为中心的冠心病“痰浊血疲”的生物学基础对中西医结合防治心血管疾病起着指导性的作用，对丰富中医理论的科学内涵具有重要意义，我们基于课题组前期研究的进展及其他相关研究对其进行简要的探讨。

脉道不利;动脉粥样硬化;痰浊血瘫;冠心病

《灵枢·口问》论及百病“风雨寒暑，阴阳喜怒，饮食居处，大惊卒恐”，导致“血气分离，阴阳破败，经络厥绝，脉道不通”，而致百病由生。《素问·玉机真藏论》论述突发疾病，“急虚身中卒至，五脏绝闭，脉道不通，气不往来，譬如堕溺，不可为期”。可以看出“脉道不利”是传统医学中所述百病发生发展的病机关键所在。冠心病，可归属为传统医学中的胸痹、心悸、真心痛等病，不论病属虚实，其病机关键可概括为“脉道不利”。近代岳美中［1］曾说:“冠心病老年人尤为多见，因年高者，代谢失调┈血行缓慢郁滞，易成痰浊，血疲。”明·秦景明《证因脉治》“心痹之因┈痰凝血滞。”长期的科研实验及临床实践亦说明了“痰浊血疲”在冠心病的起病及发展转归中起着关键性的作用［2-3］。冠心病的基础病理改变为动脉粥样硬化，与中医理论中的“脉道不利”十分切合。因此，深入理解以“脉道不利”理论为中心的冠心病“痰浊血疲”的生物学基础对丰富中医理论的科学内涵及指导中西医结合防治心血管疾病具有重要意义。

1 从“脉道不利”到“冠心病”

《灵枢·口问》中记载:“百病之始生也，皆生于风雨寒暑，阴阳喜怒，饮食居处，大惊卒恐，则血气分离，阴阳破败，经络厥绝，脉道不通，阴阳相逆，卫气稽留，经脉虚空，血气不次，乃失其常。”其中，言及疾病发生的病理环节分别涉及“经脉”“脉道”，可知二者含义并不完全相同，脉道非指经脉，实乃血脉，强调的是脉的形体［4］。脉道以通为利，然“脉道不利”泛指血脉运行不畅。在中医理论中，心主血脉，心气推动血液在脉中正常运行，“心-脉-血”三者构成了生命的基本系统，在病理状态下亦相互影响。中医学对冠心病病机的认识曾经历从“胸阳痹阻”到“心脉痹阻”的认识过程，促进了冠心病“脉道不利”理论的形成。现代医学认为，冠心病是指冠状动脉发生粥样硬化引起官腔狭窄或闭塞导致心肌缺血、缺氧或坏死而引起的心脏病［5］。其基础病理改变为动脉粥样硬化。动脉粥样硬化则是指动脉内膜先后发生多种病变，主要包括局部脂质和复合糖类积聚、纤维组织增生和钙质沉着形成斑块，并有动脉中层的逐渐退变，继发性病变尚有斑块内出血、斑块破裂及局部血栓形成等［5］。在冠心病的发病中，动脉粥样硬化与中医“脉道不利”的病机改变有着紧密的切合关系，主要体现在以下两方面，一指结构形态改变，二指功能改变。这亦促进了探讨“脉道不利”理论与动脉粥样硬化关系的研究及从“脉道不利”理论探讨冠心病现代分子机制的发挥［4］。

2 从“痰浊血痕”到“脉道不利”

在冠心病的发生发展过程中存在着“脉道不利”与“痰浊血疲”相互影响、相互为用的关系。一方面，当不同原因如气虚、气滞、阳虚、阴盛等病理变化引起脉道不利时，随着病情的发展机体可以逐渐产生痰浊血疲等病理产物又可加重脉道不利的进展，进而交阻于冠状动脉发为本病;另一方面，当其他脏腑疾病引起痰浊血疲等病理产物形成时，随着气血的循环流动可引起机体脉道不利，这又会进一步加重痰浊血疲的形成，并逐渐累及冠状动脉，进而累及心脏而发为本病。就是这样错综复杂相互影响相互作用的关系使两者在冠心病的发生发展中共同占有一席之地。早在1996年就有学者［6］从痰疲辨证的角度探讨冠心病中医辨证的实质，并认为血疲相当于血流动力学异常，痰浊相当于冠状动脉管壁斑块形成，气滞相当于冠状动脉痉挛。这也说明了痰浊血疲与冠状动脉粥样硬化的密切关系早就得到了众多学者的关注。《中西医结合内科学》中将动脉粥样硬化归属于中医中的“痰证”“疲证”等病证范畴。动脉粥样硬化多是由于饮食不节、情志失调、劳逸失度、年老体虚等因素导致痰疲互结而形成的。现代医学多数认为动脉粥样硬化的发病机制主要为内皮损伤反应学说、脂质浸润学说、血栓形成学说、平滑肌细胞克隆学说等。

3 冠心病“痰浊血痕”“脉道不利”的生物学基础

唐容川《血证·论》云:“须知痰水之壅，由疲血使然┈血疲积久，亦能化为痰水。”阐明了在中医学理论中痰浊血疲相互影响、相互转化的病机。现代生物学基础研究已证实痰邪致病与本虚标实相关，其中本虚主要表现在机体的免疫功能下降，标实主要表现在三大能量物质代谢异常、血液流变学的异常、自由基损伤、内分泌异常、体液代谢异常、细胞因子的改变以及植物神经功能紊乱等方面;血疲则是由多种致病因子引起的全身或局部组织器官缺血、缺氧、血液循环障碍以及血液流变性和粘滞性改变而导致的机体各组织器官发生水肿、炎症渗出、血栓形成、组织变性、结缔组织增生等一系列的病理生理改变。从两者的形成机制可以看出痰浊血疲的现代分子生物学基础亦有着密切的关系。程康林［7］研究发现痰浊型冠心病患者中医证候积分、斑块积分愈高或IMT增生愈明显，痰浊型冠心病的可能性愈大。毛以林等研究报道，冠心病血疲证候的出现与冠状动脉的病变支数、血管闭塞程度有着明显的相关性［8］。这从侧面说明了“痰浊血疲”与冠心病“脉道不利”的关系，即现代医学中的动脉粥样硬化与冠心病冠状动脉狭窄病变程度的密切关系。沈礼勇等［9］研究结果表明冠心病痰浊证候的出现与脂质代谢紊乱密切相关，脂蛋白组分(T-ch、TG、LDL-C、VLDL-C、HDLC)和血清载脂蛋白的异常变化是痰浊的病变基础之一。李韵清［10］在从动脉粥样硬化慢性炎性探讨冠心病血疲证的病理本质中发现，冠心病血疲证患者LDL-C和TC水平及血液中hs-CRP和sICAM-1水平明显高于非血疲证患者和健康人，从一个侧面揭示了冠心病血疲证的本质与高脂血症及炎症反应有关。阚湘荃［11］在痰证及痰证与衰老关系的理论与实验研究中证明了化痰方在清除自由基和提高机体自由基能力方面有较好的效果。王勇等［12］在通过测定小型猪冠心病心肌缺血模型血浆中超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、细胞色素C(Cyto C)、一氧化氮(NO)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)的浓度，探究氧化应激损伤反应与冠心病心肌缺血血疲证的关系中发现，机体的氧化/抗氧化系统失衡发生在血疲证初期，并参与启动血疲证的形成，且贯穿于始终。从以上的文献中可以看出，冠心病“痰浊血疲”的现代分子生物学基础亦有着相互影响相互为用的病理生理机制。然而，目前对于冠心病“痰浊血疲”证候本质的研究多局限在单个分子水平，对分子网络和作用通路的研究较少。

我们课题组前期对“化疲祛痰法防治动脉粥样硬化的机理”亦做了大量研究，整体水平上，从胆固醇逆向转运(RCT)途径出发，利用ApoE基因敲除小鼠AS模型，探究化疲祛痰方药对RCT途径初始环节——外周细胞胆固醇流出，以及终末环节——肝脏细胞胆固醇摄取能力的影响，创新性地从动态平衡的思路揭示化疲祛痰颗粒抗AS作用机制;细胞水平，课题组以EA.hy926细胞、THP-1细胞、HepG2细胞等为研究对象，围绕AS“脂质浸润学说”“炎症学说”“氧化应激学说”等不同学说，设立三条技术路线，沿每条技术路线分别探讨化疲祛痰方药“益气”“祛痰”“化疲”不同组方的作用机制及影响环节的差异，形成三横三纵的交叉网络，进一步运用血清药理学和现代分子生物学技术，在细胞和分子水平揭示化疲祛痰法防治动脉粥样硬化的作用机制。

整体水平上的研究结果表明，化疲祛痰方对载脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠粥样斑块以及胆固醇代谢相关基因的影响，发现与模型组相比，化疲祛痰组小鼠ApoB100、TC、TG、LDL-C显著下降，ApoA、HDL-C显著升高，主动脉管腔中粥样斑块面积和管壁脂质沉积量明显减少，肝脏LDL-R、CYP7A1、SR-B I、LCAT基因表达显著上调，主动脉、巨噬细胞CD36基因表达显著下调。说明了冠心病“脉道不利”的生物学基础中脂质代谢紊乱所致的“脂质浸润学说”与痰浊血疲的关系。同时拆方实验的结果表明，化疲组方TLR4、NF-κB和TNF-α减少水平明显优于补气组、祛痰组，化疲组方可以明显抑制炎症信号通路活化，提示动脉粥样硬化炎症因子异常表达，可能是中医“血疲证”的生物学基础。另一方面，化疲组bax、caspase-3表达显著减少，而bcl-2表达显著增加，bcl-2与bax的比值显著增加，优于补气组、祛痰组。提示细胞凋亡基因的异常表达，可能与中医“血疲证”相关。这也进一步说明了冠心病“脉道不利”的生物学基础中炎症反应和氧化应激与血疲证的关系。祛痰组方能显著降低HepG2细胞HMGCR mRNA水平，显著升高SR-B I和CYP7A1mRNA水平，并能上调ABCA1基因、下调CD36基因表达，降低TC、FC、CE含量及CE/TC值，优于补气方和化疲方。提示HMGCR、SR-B I、CYP7A1、ABCA1、CD36基因的异常表达，引起的胆固醇合成、摄取和转化障碍，可能是冠心病“脉道不利”相关因素中“痰浊证”的生物学基础。

实验结果总体显示，化疲祛痰法在“氧化应激学说”“炎症反应”“脂质代谢”“胆固醇逆向转运”等不同层面，其作用效果均明显优于单一的益气组、祛痰组、或化疲组，而化疲组、祛痰组在不同水平下，其作用效果各有优势，提示化疲祛痰法通过调节炎症因子、保护氧化应激、抑制细胞凋亡、调节胆固醇逆向转运、调控脂质代谢的机制发挥抗动脉粥样硬化、防治冠心病的作用。佐证了杨关林教授总结的冠心病基础病理改变动脉粥样硬化的中医病机:脾虚生痰，由痰致疲，痰疲互结，胶结脉道，脉道不利，气虚、痰浊、血疲并存。同时也进一步深入地丰富了冠心病“痰浊血疲”“脉道不利”的现代生物学意义。

4 展望

以“脉道不利”理论为中心的冠心病“痰浊血疲”的病理机制探讨不仅可以指导冠心病的中西医结合病理改变机制的相关课题研究，还可有效深入地指导冠心病以及其他心血管疾病的临床防治。在课题研究方面，可以利用痰浊血疲的生物学基础研究成果进行相关中医证候模型的建立，进而促进疾病的病因、病理、防治等的研究进展。在疾病防治方面，只有对中医证候有了深入的生物学基础研究才能促进中西医的有效结合，并丰富中医理论的科学内涵，使中医的发展走向现代化。然而，目前的研究多局限在统计学方面的相关生物学基础的区域性的改变，尚缺少对分子网络、基因组学以及蛋白质组学等方面的系统性的研究结论。因此，对该理论的现代生物学基础的研究仍有待进一步地深入开展。

［1］程爵棠.中国当代中医专家临床经验荟萃(一)［M］.北京:学苑出版社，1997:55.

［2］毛以林.冠心病血疲证分布特征探讨［J］.湖南中医药导报，2004，5(10):5.

［3］周景想，王慧，唐明，等.冠心病心绞痛痰浊证证候特点及相关影响因素分析［J］.世界中西医结合杂志，2012，4(11):320-322.

［4］张会永，崔家鹏，杨关林.从《内经》脾病“脉道不利”探讨“从脾论治”冠心病［J］.中国中医基础医学杂志，2013，19(11):1256-1258.

［5］葛均波.“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材·内科学［M］.北京:人民卫生出版社，2013:338-346.

［6］李锋，李秀云，王长海，等.51例冠状动脉病变程度与中医证型的关系分析［J］.陕西中医，1996，17(9): 393.

［7］程康林，覃勇，陈仁山，等.痰浊型冠心病患者痰浊证与颈动脉斑块的相关性分析［J］.新中医，2006，38(8): 20-21.

［8］毛以林，袁肇凯.冠心病血疲证证候本质研究最新进展［J］.中国中医药信息杂志，2002，9(10):77-78.

［9］沈礼勇，肖琪.冠心病痰浊型与血清载脂蛋白、脂蛋白组分的关系［J］.中国医药学报，1991，6(1):36-38.

［10］李韵清.冠心病血疲证与慢性炎症因子相关性临床研究［J］.山西中医，2015，31(1):43-44.

［11］阚湘荃.痰证及痰证与衰老关系的理论与实验研究［D］.天津:天津中医学院，2001.

［12］王勇，王思轩，李春，等.氧化应激损伤反应在冠心病心肌缺血血疲证中的实验研究［J］.中国中医基础医学杂志，2011，17(1):58-60.

［收稿2015-06-12;修回2015-07-21］

(编辑:谭秀荣)

M odern biological basis on Coronary Heart Disease(CHD)of phlegm turbidity and blood stasis syndrome from unsmoothness of vessels

Jia Lianqun1，Zhang Ni1，Song Nan1，Zhang Huiyong2，Yang Guanlin1
(1.Key Laboratory ofMinistry of Education for TCM Viscera-State Theory and Applications，Liaoning University of Traditional Chinese Medicine，Shenyang Liaoning 110847，China;2.Liaoning University of Traditional Chinese Medicine Hospital Blood and Veins Research，Shenyang Liaoning 110032，China)

＜Huangdi’s Canon of Medicine＞said thatunsmoothness of vessels is a critical pathogenesis to the occurrence and development of numerous diseases.At the same time，phlegm turbidity and blood stasis are the key factors of unsmoothness of vessels in the occurrence and developmentof CHD.So，further exploration on the center theory of"unsmoothness of vessels"of CHD"phlegm turbidity and blood stasis"biological basismight play a guiding role in the combination of TCM and westernmedicine preventing cardiovascular disease，it is also of great significance to the enrichment of the scientific connotation of TCM theory.The author gives a brief discussion based on the research progress of the early stage of their team and other related studies.

unsmoothness of vessels;atherosclerosis;phlegm turbidity and blood stasis;Coronary Heart Disease

R541

A

1000-2715(2015)04-0337-04

国家自然科学基金青年项目(NO:81202834);辽宁省科学技术计划资助项目(NO:2014225004)。

贾连群，女，中西医结合博士后，副教授，硕士生导师，研究方向:中医药防治动脉粥样硬化分子生物学机制。2006年于四川大学华西医学中心获得博士学位，作为人才引进进入辽宁中医药大学工作。2009～2012年于辽宁中医药大学中西医结合专业博士后流动站从事博士后研究工作，师从杨关林教授。现任辽宁中医药大学重大科研平台(中医脏象理论及应用教育部重点实验室)副主任。一直致力于动脉粥样硬化发病机理及中西医结合防治动脉粥样硬化作用机制研究。先后主持完成国家自然科学基金、“973”分课题、中国博士后科学基金特别资助项目、辽宁省科技厅博士启动基金、辽宁省教育厅创新团队项目等科研课题10余项。在国内外杂志发表科研论文60余篇，其中第一作者中文论文29篇，第一作者SCI收录论文6篇。主编、副主编论著、教材9部。申请专利15项、已获批8项。先后荣获教育部高等学校科学研究优秀成果奖自然科学一等奖1项，辽宁省科技进步三等奖1项，沈阳市科技进步二等奖2项，中华医学科技奖二等奖1项，辽宁省自然科学学术成果奖一等奖1项、三等奖2项。入选辽宁高校杰出青年学者成长计划，辽宁省百千万人才工程“千人层次”，荣获全国首届中西医结合优秀青年贡献奖，教育部霍英东青年教师奖，辽宁省青年科技奖，全国高等中医院校优秀青年荣誉称号。