尖吻蝮蛇血凝酶对心肺转流术下心脏瓣膜置换术患者凝血功能的影响

2015-12-21王德龙贺克强王瑞婷潘建辉柴小青

天津医药 2015年1期

王德龙，贺克强，王瑞婷，潘建辉，柴小青

王德龙，贺克强，王瑞婷△，潘建辉，柴小青

目的观察尖吻蝮蛇血凝酶对心肺转流术(CPB)下心脏瓣膜置换术患者凝血功能的影响和安全性。方法择期CPB下行心脏瓣膜置换术患者80例，随机分为对照组；H1组：手术开始前20 min给药；H2组：心肺转流开始后20 min给药；H3组：心肺转流结束肝素拮抗后给药，每组20例,H1～H3组均注射尖吻蝮蛇血凝酶2 U，对照组于手术前20 min注射等量0.9%氯化钠注射液。分别于术前20 min(T0)、术后即刻(T1)、术后24 h(T2)测定4组的凝血功能[凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、血浆纤维蛋白原(Fib)]、血小板(PLT)；记录术后24 h内心包纵隔引流量、机械通气时间、重症加强护理病房（ICU）停留时间、实际住院天数及住院费用、输血量等各临床指标以及二次开胸、过敏、肝肾功能异常、深静脉血栓形成及精神神经症状等不良事件的发生情况。结果与对照组比较，T1、T2时H1、H2和H3组PT、APTT、TT降低(P＜0.05)，与T0时比较，各组患者T1、T2时PT、APTT、TT升高；与H1组比较，H3组T1、T2时PT、TT降低(P＜0.05)。H1、H2和H3组术后24 h内心包纵隔引流量和机械通气时间低于对照组(P＜0.05)，各组不良事件发生率无明显差异。结论应用尖吻蝮蛇血凝酶可改善心肺转流术下心脏瓣膜置换术患者的低凝状态，且使用安全。

心肺转流术；心脏瓣膜假体植入；凝血酶原时间；凝血酶时间；纤维蛋白原；血小板；尖吻蝮蛇血凝酶

随着血源供需矛盾日益突出及医务人员对输血相关并发症认识的不断深入，合理用血、减少异体输血成为共识[1]。心脏外科手术创伤大，且受心肺转流术(CPB)影响，患者围手术期发生大出血的风险较大[2]。体内正常凝血过程在启动阶段生成微量凝血酶，继而在效应放大阶段生成大量凝血酶；尖吻蝮蛇血凝酶作为类凝血酶广泛应用于多个科室，安全性好，但在CPB下行心脏瓣膜置换术患者中的应用效果尚不明确。本研究旨在探讨尖吻蝮蛇血凝酶对CPB下心脏瓣膜置换术患者凝血功能的影响及应用的安全性，为临床应用提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象本研究已获得本院医学伦理委员会批准，并与患者或家属签署知情同意书。选取择期于CPB下行心脏瓣膜置换术患者80例，其中二尖瓣置换术患者48例，主动脉瓣置换术患者32例；ASA分级Ⅱ～Ⅲ级，年龄38～68岁，体质量47～81 kg。NYHA分级Ⅱ～Ⅲ级。排除有血栓栓塞病史、脑血管病及神经、精神疾病病史、对本药品成分过敏、凝血功能异常、妊娠哺乳期妇女、肝肾功能异常、未控制的糖尿病和甲状腺功能亢进患者。采用随机数字表法将患者随机分为对照组和不同给药时点试验组：H1组(手术开始前20 min给药)、H2组(心肺转流开始后20 min给药)、H3组(心肺转流结束肝素拮抗后给药)，每组20例。各组患者一般情况、CPB时间及手术时间比较差异无统计学意义，见表1。

Tab.1Comparison of general data and characteristics during operation between four groups of patients表1 各组患者一般情况和术中情况的比较(n=20)

1.2 方法

1.2.1 麻醉、手术及给药方法患者入室后开放下肢外周静脉，常规监测有创血压（IBP）、心电图（ECG）、心率（HR）、血氧饱和度（SpO2）及鼻咽温度，全身麻醉诱导气管内插管，后经右颈内静脉穿刺留置7F三腔中心静脉导管，间断静推药物维持麻醉深度。取胸骨正中位劈胸切口，浅低温下经房间沟入路行二尖瓣机械瓣置换术，或经主动脉根部斜行切口行主动脉瓣置换术。所有入选患者手术过程顺利，术后送入重症加强护理病房(ICU)继续监护治疗，循环呼吸稳定、符合拔管指征时拔除气管导管。参照药物说明书，将尖吻蝮蛇血凝酶(商品名：苏灵，批号：20120809，北京康辰药业有限公司)2 U用0.9%氯化钠2 mL溶解，试验组按照不同给药时点注射给药；对照组于手术开始前20 min注射等量0.9%氯化钠注射液。

1.2.2 检测及观察指标分别于术前20 min(T0)、术后即刻(T1)、术后24 h(T2)采集4组患者静脉血2 mL，分别用EDTAK2和3.8%柠檬酸钠1∶9抗凝，用全自动血液分析仪Sysmex XE5000检测血小板（PLT），采用全自动血凝仪Sysmex CA7000检测凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、血浆纤维蛋白原(Fib)，使用配套试剂严格按照操作规程进行测定；临床指标：记录术后24 h内心包纵隔引流量、机械通气时间、ICU停留时间、实际住院天数、住院费用、围手术期输血量；患者有无二次开胸、过敏、肝肾功能异常；由2名经过培训的医生术后对患者进行神经系统查体，比较术前、术后ECG、脑电图（EEG）、头颈部血管、下肢深静脉及心脏超声检查、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分(总分30分，＜25分为异常，记录评分异常患者数)，判断患者有无新发深静脉血栓及心脑血管血栓。

1.3 统计学方法数据用SPSS 16.0软件进行统计学处理。计量资料以均数±标准差()表示，组间比较采用单因素方差分析，组内比较采用重复测量设计的方差分析，两两比较采用LSD-t检验（方差齐）或Games-Howell检验（方差不齐），计数资料比较采用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组凝血指标变化

2.1.1 手术前后不同时点PT手术前后患者PT差异有统计学意义(F时间=73.921，P＜0.05)，4组内不同时点的PT差异均有统计学意义，T1时高于T0、T2时，T2时高于T0时（P＜0.05）；不同组间PT比较差异有统计学意义(F组间=5.893，P＜0.05)，T1时，H1、H2和H3组的PT较C组短，T2时，H2和H3组的PT较C组短(均P＜0.05)。组间和处理时间之间存在交互效应(F交互=4.927，P＜0.05)，见表2。

2.1.2 手术前后不同时点APTT手术前后患者APTT差异有统计学意义(F时间=29.934，P＜0.05)，4组内不同时点的APTT差异均有统计学意义，T1时高于T0、T2时，T2时高于T0时（P＜0.05）；不同组间APTT比较差异有统计学意义(F组间=42.685,P＜0.05),T1、T2时，H1、H2和H3组的APTT均较C组短(均P＜0.05)。组间和处理时间之间存在交互效应(F交互=5.000，P＜0.05)，见表3。

2.1.3 手术前后不同时点Fib手术前后患者Fib差异有统计学意义(F时间=278.912，P＜0.05)，4组内不同时点的Fib差异均有统计学意义，T1时低于T0、T2时，T2时高于T0时；不同组间Fib比较差异有统计学意义(F组间=81.019,P＜0.05),T1、T2时，H1、H2和H3组的Fib高于C组(均P＜0.05)；组间和处理时间之间存在交互效应(F交互=56.486，P＜0.05)，见表4。

Tab.2Comparison of PT at different time points between four groups of patients表2 4组不同时点PT比较（n=20，s，）

F时间=73.921＊，F组间=5.893＊，F交互=4.927＊，＊P＜0.05；a与C组比，b与H1组比，P＜0.05；※与T0比较，＃与T1比较，P＜0.05

组别C组H1组H2组H3组F T0T1T2F 11.8±0.8 12.2±0.7 12.4±0.9 11.8±0.9 1.444 16.4±2.0※15.0±1.9a※14.3±1.6a※13.3±1.0ab※6.216＊13.4±0.7※＃12.9±0.7※＃12.5±0.7a※＃12.2±0.8ab※＃6.503＊33.009＊13.984＊9.025＊7.053＊

Tab.3Comparison of APTT at different time points between four groups of patients表3 4组不同时点APTT比较（n=20，s，）

F时间=29.934＊，F组间=42.685＊，F交互=5.000＊，＊P＜0.05；a与C组比，b与H1组比，P＜0.05；※与T0比较，＃与T1比较，P＜0.05

组别C组H1组H2组H3组F T0T1T2F 30.0±1.7 27.6±2.5 31.6±3.1 29.9±2.7 3.143 42.1±3.9※29.9±1.9a※33.4±2.1a※35.4±2.4ab※36.353＊36.5±1.4※＃29.8±1.9a※＃32.7±3.4a※＃32.7±3.4ab※＃14.950＊54.615＊3.876＊3.520＊12.841＊

Tab.4Comparison of Fib at different time points between four groups of patients表4 4组不同时点Fib比较（n=20，g/L，）

F时间=278.912＊，F组间=81.019＊，F交互=56.486＊，＊P＜0.05；a与C组比，b与H1组比，P＜0.05；※与T0比较，＃与T1比较，P＜0.05

组别C组H1组H2组H3组F T0T1T2F 2.3±1.2 2.3±0.1 2.5±0.5 2.4±0.3 1.085 1.7±0.1※1.9±0.1a※2.0±0.1a※2.1±0.1ab※42.791＊2.4±0.8※＃2.5±0.1a※＃2.7±0.2a※＃4.3±0.2ab※＃300.633＊153.222＊74.856＊10.444＊267.997＊

2.1.4 手术前后不同时点TT手术前后患者TT差异有统计学意义(F时间=32.660，P＜0.05)，4组内不同时点的TT差异有统计学意义，T1时高于T0、T2时，T2时高于T0时；不同组间TT比较差异有统计学意义(F组间=19.706，P＜0.05)，T1、T2时，H1、H2和H3组的TT较C组短(均P＜0.05)；组间和处理时间之间存在交互效应(F交互=11.090，P＜0.05)，见表5。

Tab.5Comparison of TT at different time points between four groups of patients表5 4组不同时点TT比较（n=20，s，）

F时间=32.660＊，F组间=9.706＊，F交互=11.090＊，＊P＜0.05；a与C组比，b与H1组比，P＜0.05；※与T0比较，＃与T1比较，P＜0.05

组别C组H1组H2组H3组F T0T1T2F 18.1±0.4 18.4±1.1 17.8±0.4 17.7±0.3 2.349 20.4±1.2※19.6±0.7a※18.7±0.8a※18.5±0.5ab※10.686＊20.0±0.6※＃18.6±1.0a※＃18.1±0.8a※＃18.1±0.6ab※＃17.650＊22.010＊4.633＊5.565＊6.603＊

2.1.5 手术前后不同时点PLT手术前后患者PLT差异有统计学意义(F时间=65.079，P＜0.05)，4组内不同时点的PLT差异有统计学意义，T1时低于T0、T2时，T2时低于T0时；不同组间PLT比较差异有统计学意义(F组间=1.918，P＜0.05)，T1、T2时，H2、H3组的PLT较C组高(均P＜0.05)；组间和处理时间之间存在交互效应(F交互=2.176，P＜0.05)，见表6。

Tab.6Comparison of PLT at different time points between four groups of patients表6 各组患者不同时点PLT的比较（n=20，×109/L，）

F时间=65.079＊，F组间=1.918＊，F交互=2.176＊，＊P＜0.05；a与C组比，b与H1组比，P＜0.05；※与T0比较，＃与T1比较，P＜0.05

组别C组H1组H2组H3组F T0T1T2F 172±37 153±18 165±53 156±37 0.543 87±8※90±5※95±6a※96±8ab※3.987＊100±10※＃108±8※＃124±33a※＃139±37ab※＃4.817＊40.206＊80.085＊9.813＊10.333＊

2.1.6 手术前后患者各临床指标患者术后24 h内引流量及机械通气时间组间比较差异有统计学意义，H1、H2和H3组低于C组(均P＜0.05)，各组ICU停留时间、实际住院天数、住院费用、围术期输血量差异无统计学意义，见表7。

2.2 各组不良事件发生情况比较各组均无过敏、深静脉血栓形成及肝肾功能异常。C组和H1组各发生1例二次开胸和蒙特利尔认知量表评分异常，H2组和H3组无此情况发生。

3 讨论

CPB下心脏瓣膜置换术是心脏瓣膜病的根治方法。患者循环血与大面积异物表面接触、血液肝素化、PLT水平减低且功能异常[3-4]、低温及凝血物质消耗等导致的凝血障碍是引起术后大出血的重要原因，且与肝素中和不足无关[5]。本研究凝血功能检测结果提示CPB后初期血液处于相对低凝状态。

Tab.7Comparison of clinical index between four groups of patients表7 各组患者各临床指标的比较（n=20）

围术期使用止血药物，可减少手术区域的失血[6]，改善预后[7]。尖吻蝮蛇血凝酶作为类凝血酶，能够促进血液中的纤维蛋白单体发生变化；在Ca2+存在下，能活化凝血因子Ⅴ、Ⅶ和Ⅷ，参与凝血过程的启动阶段和效应放大阶段，且在血管破损处释放血小板因子Ⅲ诱导血小板的黏附及聚集[8]。APTT延长可见于因子Ⅷ等凝血过程效应放大阶段因子的缺乏；PT延长可见于凝血过程启动阶段相关因子如因子Ⅶ的缺乏，与国际标准化率（PT-INR）共同指导患者抗凝治疗；TT延长见于血浆中纤维蛋白原浓度的降低及抗凝血酶组分的增加；Fib升高可能导致血液高凝状态，促进血栓的形成，与肺栓塞、脑梗死等的发生密切相关[9-10]。本研究显示，与对照组相比，试验组T1、T2时PT、APTT、TT缩短，T1、T2时PLT及Fib浓度高，术后24 h心包纵隔引流量少，可能与尖吻蝮蛇血凝酶对纤维蛋白原及血小板的作用有关，与相关报道一致[11]。但2组ICU停留时间、实际住院天数与住院费用未见差别，可能与本研究样本量小有关。

一般外科手术患者术后通常伴有血液高凝状态，且卧床不动提高了深静脉血栓形成的风险，故对于术后止血药的使用及选择应谨慎；心脏外科CPB下瓣膜置换术患者术后初期血液相对低凝，大出血发生率高。MoCA量表在临床广泛用于筛查缺血性脑卒中后认知功能障碍，具有较高的灵敏性及特异性[12]，本研究中结合相关检查结果排除脑血管血栓栓塞发生；与对照组比较，试验组患者未见血液高凝状态，且肝肾功能异常等不良事件发生率未见差别，显示使用尖吻蝮蛇血凝酶有较高的安全性，可能与尖吻蝮蛇血凝酶不含活化的凝血因子Ⅹ成分，且只在局部血管破损处激发血栓形成有关，从而避免大范围的血管内凝血及正常血管内血栓形成，与相关研究结果一致[13-15]。

综上，尖吻蝮蛇血凝酶可改善心肺转流术下心脏瓣膜置换术患者围术期血液低凝状态，表现出可靠的安全性。

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（2014-08-01收稿2014-09-09修回）

（本文编辑闫娟）

Effects of agkistrodon hemocoagulase on coagulation function in patients undergoing cardiac valve replacement with cardiopulmonary bypass

WANG Delong,HE Keqiang，WANG Ruiting△,PAN Jianhui,CHAI Xiaoqing
Department of Anesthesiology,the Affiliated Provincial Hospital of Anhui Medical University,Hefei 230001，China△

Objective To investigate the efficiency and safety of agkistrodon hemocoagulase on coagulation function in patients undergoing cardiac valve replacement with cardiopulmonary bypass(CPB).MethodsIn this prospective，randomized controlled trial，80 eligible patients accepted valve replacement were assigned to control group(n=20)and agkistrodon hemocoagulase groups(H1,H2,H3)according to the different timing of administration.Twenty patients were given treatment 20 minutes before anesthesia induction(H1group),20 patients were given treatment 20 minutes after CBP(H2group)and 20 patients were given treatment after CBP(H3group).Coagulation parameters including prothrombin time(PT),activated partial thromboplastin time(APTT),thrombin time(TT),fibrinogen(Fib)and platelet(PLT)were detected 20 minutes before surgery(T0),immediately after surgery(T1)and 24 hours after surgery(T2).Data of 24-h postoperative drainage of mediastinal and pericardial,duration of mechanical ventilation,stay time of intensive care unit(ICU),the actual days of hospitalization and hospital costs were recorded.The clinical parameters were also recorded including blood transfusion after surgery,secondary thoracotomy,allergies,liver and kidney dysfunction,deep vein thrombosis and neuropsychiatric symptoms.ResultsCompared with control group,values of PT,APTT and TT at T1and T2were significantly lower in H1,H2and H3groups(P＜0.05).Compared with T0, values of PT,APTT and TT at T1and T2were significantly higher in all groups of patients(P＜0.05).Values of PT and TT at T1and T2were significantly decreased in H3group than those of H1group(P＜0.05).The pericardial and mediastinal drainage,the duration of ventilation support within 24-h after surgery were significantly lower in H1,H2and H3groups than those of control group(P＜0.05).There was no significant difference in the incidence of adverse events between groups.ConclusionAgkistrodon hemocoagulaseissafeand effectiveinpatientsundergoingcardiacvalvereplacementwithcardiopulmonarybypass.

cardiopulmonary bypass；heart valve prosthesis implantation；prothrombin time；thrombin time；fibrinogen；blood platelets；agkistrodon

R654

10.3969/j.issn.0253-9896.2015.01.024

安徽省卫生厅医学科研课题资助项目（09A065）

安徽医科大学附属省立医院麻醉科（邮编230001）

王德龙(1990)，男，硕士在读，主要从事临床麻醉研究

△通讯作者E-mail：z80486@ah165.net