非小细胞肺癌免疫检查点阻断剂治疗进展*

2015-12-21孟祥姣邢力刚于金明

中国肿瘤临床 2015年18期

孟祥姣邢力刚于金明

·院士论坛·

非小细胞肺癌免疫检查点阻断剂治疗进展*

孟祥姣邢力刚于金明

于金明，中国工程院院士，教授，博士生导师。现任山东省医学科学院名誉院长、山东省肿瘤防治研究院院长。担任中国抗癌协会副理事长、中国抗癌协会放疗专业委员会主任委员、山东省抗癌协会理事长。国内首次研发精确放疗系列设备，率先开展影像引导放疗、生物靶向放疗等多项新技术，是我国现阶段肿瘤精确放疗新技术、新方法的开拓者之一。获得国家科技进步二等奖2项（2006年、2009年）和山东省科技最高奖（2011年）。近年来在国内外学术期刊发表论文600余篇，其中SCI期刊收录论文100余篇。参与修订了美国、欧洲、加拿大和中国等多个国家的肿瘤临床治疗指南和规范。

目前大部分肺癌患者就诊时已是晚期，不宜手术切除，主要采用放疗、化疗和靶向治疗等综合治疗，5年生存率较低。免疫检查点阻断剂通过调整机体的免疫系统功能，打破肿瘤细胞免疫逃逸机制，使T细胞活化并清除肿瘤细胞，成为一种有效的肿瘤治疗方式。目前免疫检查点阻断剂在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）临床试验中取得一定疗效，很多研究正在开展，这有可能改变NSCLC的治疗模式。本文将阐述免疫检查点阻断剂在NSCLC中的治疗作用及联合其他治疗的应用前景。

非小细胞肺癌免疫检查点阻断剂治疗

肺癌是最常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率较高，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌发病总数的85%左右［1］。我国大部分患者就诊时已是晚期，不宜手术切除，主要采用靶向治疗、放疗、化疗等综合治疗，5年生存率较低。近几年，免疫检查点阻断剂逐渐成为研究热点。免疫检查点阻断剂通过调整机体的免疫系统功能，打破肿瘤细胞免疫逃逸机制，使T细胞活化并杀死肿瘤细胞，成为一种有效的肿瘤治疗方式［2］。本文将阐述免疫检查点阻断剂在非小细胞肺癌（NSCLC）中的治疗作用及与其他治疗结合的可能性。

1 免疫检查点分子

目前在临床应用的主要免疫检查点阻断剂靶点为细胞毒淋巴相关抗原-4（cytotoxic T-lymphocytesassociated antigen-4，CTLA-4）、程序性死亡因子-1（programmed cell death-1，PD-1）和程序性死亡因子配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）。

1.1 CTLA-4靶点

CTLA-4是第一个用于临床的免疫检查点阻断剂靶点，CTLA-4表达于T细胞表面，与其配体B7.1、B7.2结合后，可抑制T细胞活化的早期阶段，导致肿瘤细胞免疫逃逸。免疫检查点阻断剂与CTLA-4结合后，使其对T细胞的抑制作用消失，T细胞活化增殖，免疫功能增强，进而发挥抗肿瘤作用［3］。

1.2 PD-1/PD-L1靶点

PD-1是免疫球蛋白B7-CD28家族成员，与CTLA-4不同，PD-1主要表达于活化的T细胞表面，调节免疫反应的后半阶段，当T细胞活化时表达上调。其也可表达于B细胞、自然杀伤T细胞和树突状细胞表面［4］。PD-L1和PD-L2是其重要的配体，表达于肿瘤细胞和抗原递呈细胞表面，肿瘤细胞逃避免疫监视的重要机制之一就是表达PD-L1［4］。PD-1与PD-L1结合，可形成免疫抑制性肿瘤微环境，而阻断PD-1/PD-L1信号可增强机体抗肿瘤免疫效应。

2 免疫治疗评估标准

与放疗和化疗不同，免疫检查点阻断剂治疗起效慢，短期内肿瘤体积增大不一定是肿瘤进展。因为免疫检查点阻断治疗可增强机体的特异性抗肿瘤免疫反应，促进T细胞增殖和活性增强，肿瘤组织中浸润淋巴细胞增多，炎症反应增强，导致肿瘤体积不缩小甚至增大，但这代表真正的肿瘤负荷，一部分接受ipilimumab治疗的患者在治疗时出现肿瘤体积增大，但随时间的延长肿瘤有明显的治疗反应，甚至达到完全缓解［5-7］。传统的实体瘤疗效评估标准（re⁃sponse evaluation criteria in solid tumors，RECIST）难以准确评估免疫治疗的疗效，需要新的疗效评估系统。根据ipilimumab在黑色素瘤中的治疗反应，将RECIST标准升级为免疫相关RECIST（immune-relat⁃ed RECIST，irRC）。即将所有病灶（包括新发病灶）相加计入肿瘤总负荷，然后与基线负荷比较，至少间隔4周连续评估两次：irCR为病变完全消失（无新发病变）；irPR为与基线相比，肿瘤负荷下降≥50%；irSD为肿瘤负荷下降＜50%，增加≤25%；irPD为肿瘤负荷增加≥25%［8］。

irRC标准将既往定义为进展的新发病灶计入肿瘤总负荷，采用此标准即使患者有新发病灶出现，若总肿瘤负荷增加不超过25%，仍是临床获益者，可继续应用免疫检查点阻断剂。irRC标准虽然是从ipili⁃mumab对黑色素瘤的治疗中获得的，但已经广泛用于各种肿瘤的免疫检查点阻断剂疗效评估。在NSCLC免疫检查点阻断剂临床试验中，部分研究采用了irRECIST标准或同时采用RECIST和irRC标准评价疗效。

3 免疫检查点阻断剂在非小细胞肺癌中的应用

3.1 抗CTLA-4治疗

ipilimumab是第一个被FDA批准用于抗肿瘤治疗的免疫检测点阻断剂。NSCLC应用ipilimumab的临床试验较少。仅一项Ⅱ期临床试验［9］将204例既往未接受化疗的Ⅲb/Ⅳ期NSCLC患者随机分为3组：紫杉醇和卡铂化疗与ipilimumab同步组，紫杉醇和卡铂化疗与ipilimumab序贯组，紫杉醇和卡铂与安慰剂（对照组）。化疗结束每12周应用1次ipilimumab（同步组和序贯组）/安慰剂（对照组），直至病情进展或不能耐受继续治疗。同步组较对照组无疾病进展（pro⁃gression free survival，PFS）和总生存（overall survival，OS）均无改善。序贯组与对照组中位irPFS分别为5.68与4.63个月（P=0.05）；中位OS分别为12.22与8.28个月（P=0.23），差异无统计学意义。

3.2 抗PD-1治疗

3.2.1 nivolumab 一项包括多种实体瘤评估niv⁃olumab安全性和疗效的Ⅰ期临床试验（CA209-003）显示在76例可评价的NSCLC患者中客观缓解率（ob⁃jective response rate，ORR）为18%［10］。129例此前接受过较多系统治疗的晚期NSCLC患者使用nivolum⁃ab，ORR为17%；中位OS为9.9个月，1、2和3年生存率分别提高至42%、24%和18%，3/4级药物相关的不良事件（adverse events，AEs）总发生率为14%［11］。对比nivolumab与多西他赛在进展或转移性肺鳞癌患者疗效和安全性的Ⅲ期临床试验显示，nivolumab治疗组1年PFS和1年OS显著优于多西他赛组，而3/4级AEs显著低于多西他赛组［12］。

3.2.2 pembrolizumab（MK-3475）大型多中心合作的KETNOTE001临床试验主要评估pembrolizumab一线治疗NSCLC的有效性和安全性［13］。该研究共入组495例局部进展期NSCLC肺癌患者。接受三种治疗方式：2 mg/kg每3周重复，10 mg/kg每3周重复或10 mg/kg每2周重复。总ORR为19.4%，中位持续反应时间12.5个月，中位PFS 3.7个月，中位OS 12个月。且PD-L1阳性者pembrolizumab治疗客观有效率达36.6%。主要的不良反应为疲劳、皮肤瘙痒和食欲下降，3级及以上AEs发生率仅9.5%。

3.3 抗PD-L1抗体

I期临床试验NCT00729664［14］共纳入包括NSCLC、黑色素瘤、结直肠癌等207例晚期患者，应用BMS-936559治疗。在75例晚期NSCLC患者中，49例患者可评估疗效，ORR为10%（5/49），24周PFS比率为31%。药物相关AEs多为1～2级，包括皮疹、腹泻、输液反应、过敏反应、内分泌紊乱、眼干、肝功能异常等。但该项研究结果病例数较少，NSCLC只是试验的一部分，针对性差。2015年ASCO会议报道［15］，对比atezolizumab（MPDL3280 A）和多西他赛在NSCLC的二线/三线治疗疗效，中位生存分别为11.4和9.5个月（P=0.11）；对于PD-L1阳性患者，atezoli⁃zumab组总生存优于多西他赛组（P=0.024）。

4 免疫检查点阻断剂与其他治疗联合

免疫检查点阻断剂虽然取得了一定的疗效，但客观有效率仅20%左右［11-13］，目前NSCLC放疗、化疗、靶向治疗等对免疫系统功能有一定的调节作用，免疫检查点阻断剂有可能通过与其他治疗联合而提高治疗效果。

4.1 抗CTLA-4与抗PD-1/PD-L1联合

抗CTLA-4抗体与抗PD-1/PD-L1抗体作用于免疫反应的不同阶段，两者联合有提高疗效的潜在可能。Wolchok等［16］进行一项nivolumab与ipilimumab联合治疗的Ⅰ期临床试验，在黑色素瘤中联合应用疗效优于既往报道的单药治疗，ORR可达40%。另一项双盲试验也证实对于既往未接受过治疗的转移性黑色素瘤患者，nivolumab联合ipilimumab治疗客观有效率及PFS均显著优于ipilimumab单药［17］。niv⁃olumab联合ipilimumab一线治疗46例NSCLC患者，ORR达22%，3/4级AEs为48%［18］。KEYNOTE 021临床试验显示pembrolizumab和ipilimumab联合应用作为NSCLC的二线方案，入组18例患者，1例达CR，ORR为39%，毒性可控［19］。

4.2 免疫检查点阻断剂与化疗联合

Ⅱ期临床试验显示紫杉醇和卡铂序贯联合ipili⁃mumab可改善PFS［9］，ipilimumab联合或未联合紫杉醇+卡铂的Ⅲ期临床试验正在进行。pembrolizumab联合化疗一线治疗Ⅲb/Ⅳ期NSCLC，pembrolizumab+紫杉醇+卡铂组ORR为30%，3/4级AEs为15%；pem⁃brolizumab+培美曲塞+卡铂组ORR为53%，3/4级AEs为38%［20］。研究nivolumab联合含铂类双药的Ⅰ期临床试验NCT01454102正在招募。

4.3 免疫检查点阻断剂与放疗联合

2012年《新英格兰医学》杂志一篇个案报道了肿瘤治疗的远隔效应：在对肿瘤进行局部放疗时，放射野之外的病变也有了不同程度的缩小［21］。1例转移性NSCLC患者，在同时使用ipilimumab和放疗后，出现肿瘤浸润性淋巴细胞增多、肿瘤缩小和肿瘤标志物降至正常，1年之后该患者病变完全消退［22］。这引起放疗界的高度重视，有可能使人们对放疗作用的认识发生革命性改变。目前尚无免疫检查点阻断剂与放疗联合应用于NSCLC疗效的临床研究报道，但免疫检查点阻断剂与放疗联合的Ⅰ/Ⅱ期临床试验NCT02407171、NCT02444741、NCT02492568等正在开展。

4.4 免疫检查点阻断剂与酪氨酸激酶抑制剂联合

Azuma等［23］探讨PD-L1表达与EGFR突变的关系，发现164例NSCLC肺腺癌患者EGFR突变者PDL1表达增加；EGFR突变的细胞系PD-L1的表达水平高于EGFR野生型细胞系，厄洛替尼上调EGFR突变细胞系PD-L1的表达。Tang等［24］检测170例NSCLC标本，结果显示EGFR野生型患者组PD-L1高表达者预后差；EGFR突变患者组中，PD-L1高表达者比PDL1低表达患者应用EGFR酪氨酸激酶抑制剂ORR高（P=0.002）。56例EGFR突变肺腺癌患者接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗，PD-L1阳性者疾病控制率、无病生存率和总生存均优于PD-L1阴性患者［25］。以上研究提示了EGFR抑制剂与PD-1/PD-L1免疫检查点阻滞剂联合治疗的可能性。探讨nivolumab和厄洛替尼在Ⅲb/Ⅳ期非鳞NSCLC中一线治疗的Ⅰ期临床试验NCT01454102正在进行。

5 结语

免疫检查点阻断剂已成为NSCLC治疗手段之一，但仍有许多问题需要探讨及思考。目前报道的免疫检查点阻断剂治疗的临床试验，大多随访时间较短，疗效评估大多采用反应率或无疾病进展时间，需要更长时间的随访来评估治疗效果。免疫检查点阻断剂费用较高，如何预测或选取获益的患者？免疫检查点阻断剂种类较多，如何选择？免疫检查点阻断剂联合治疗是否会有预想的效果？目前有较多的临床试验正在进行或即将开展，涉及NSCLC在一线、二线、三线治疗的应用，也涉及单独应用和联合应用的治疗。这些临床试验的结果将进一步为免疫检查点阻断剂的应用提供可靠的证据。

[1] Siegel R,Naishadham D,Jemal A.Cancer statistics[J].CA Cancer J Clin,2012,62(1):10-29.

[2] Pardoll DM.The blockade of immune checkpoints in cancer im⁃munotherapy[J].Nat Rev Cancer,2012,12(4):252-264.

[3] Leach DR,Krummel MF,Allison JP.Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade[J].Science,1996,271(5256):1734-1736.

[4] Keir ME,Bute MJ,Freeman GJ,et al.PD-1 and its ligands in tol⁃erance and immunity[J].Annu Rev Immunol,2008,26:677-704.

[5] Chen YB,Mu CY,Huang JA.Clinical signifcance of programmed death-1 ligand-1 expression in patients with non-small cell lung cancer:a 5-year-follow-up study[J].Tumori,2012,98(6):751-755.

[6]Mellman I,Coukos G,Dranoff G.Cancer immunotherapy comesof age[J].Nature,2011,480(7378):480-489.

[7] Weber JS,O'Day S,Urba W,et al.PhaseⅠ/Ⅱstudy of ipilim⁃umab for patients with metastatic melanoma[J].J Clin Oncol, 2008,26(36):5950-5956.

[8] Wolchok JD,Hoos A,O'Day S,et al.Guidelines for the evalua⁃tion of immunetherapy activity in solid tumors:immune-related response criteria[J].Clin Cancer Res,2009,15(23):7412-7420.

[9] Lynch TJ,Bondarenko I,Luft A,et al.Ipilimumab in combina⁃tion with paclitaxel and carboplatin as first-line treatment in stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer:results from a random⁃ized,double-blind,multicenter phaseⅡ study[J].J Clin Oncol, 2012,30(17):2046-2054.

[10]Topalian SL,Hodi FS,Brahmer JR,et al.Safety,activity,and im⁃mune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer[J].N Engl J Med,2012,366(26):2443-2454.

[11]Gettinger SN,Horn L,Gandhi L,et al.Overall survival and longterm safety of Nivolumab(anti-programmed death 1 antibody, BMS-936558,ONO-4538)in patients with previously treated advanced non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2015,33 (18):2004-2012.

[12]Brahmer J,Reckamp KL,Baas P,et al.Nivolumab versus Docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung can⁃cer[J].N Engl J Med,2015,373(2):123-135.

[13]Garon EB,Rizvi NA,Hui R,et al.Pembrolizumab for the treat⁃ment of non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2015,372 (21):2018-2028.

[14]Brahmer JR,Tykodi SS,Chow LQ,et al.Safety and activity of an⁃ti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer[J].N Engl J Med,2012,366(26):2455-2465.

[15]Spira AI,Park K,Mazières J,et al.Efficacy,safety and predictive biomarker results from a randomized phaseⅡstudy comparing atezolizumab(MPDL3280 A)vs docetaxel in 2L/3L NSCLC[J].J Clin Oncol,2015,33(suppl):abstr 8010.

[16]Wolchok JD,Kluger H,Callahan MK,et al.Nivolumab plus ipili⁃mumab in advanced melanoma[J].N Engl J Med,2013,369(2): 122-133.

[17]Postow MA,Chesney J,Pavlick AC,et al.Nivolumab and ipilim⁃umab versus ipilimumab in untreated melanoma[J].N Engl J Med,2015,372(21):2006-2017.

[18]Antonia SJ,Gettinger SN,Chow LQ,et al.Nivolumab(anti-PD-1;BMS-936558,ONO-4538)and ipilimumab in first-line NSCLC:Interim phase I results[J].J Clin Oncol,2014,32(sup⁃pl5s):abstr 8023.

[19]Patnaik A,Socinski MA,Gubens MA,et al.Phase 1 study of pem⁃brolizumab(pembro;MK-3475)plus ipilimumab(IPI)as sec⁃ond-line therapy for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC):KEYNOTE-021 cohort D[J].J Clin Oncol,2015,33 (suppl):abstr 8011.

[20]Papadimitrakopoulou V,Patnaik A,Borghaei H,et al.Pembroli⁃zumab(pembro;MK-3475)plus platinum doublet chemotherapy (PDC)as front-line therapy for advanced non-small cell lung cancer(NSCLC):KEYNOTE-021 Cohorts A and C[J].J Clin Oncol,2015,33(Suppl):abstr 8031.

[21]Postow MA,Callahan MK,Barker CA,et al.Immunologic corre⁃lates of the abscopal effect in a patient with melanoma[J].N Engl J Med,2012,366(10):925-931.

[22]Golden EB,Demaria S,Schiff PB,et al.An abscopal response to radiation and ipilimumab in a patient with metastatic non-small cell lung cancer[J].Cancer Immunol Res,2013,1(6):365-372.

[23]Azuma K,Ota K,Kawahara A,et al.Association of PD-L1 over⁃expression with activating EGFR mutations in surgically resected nonsmall-cell lung cancer[J].Ann Oncol,2014,25(10):1935-1940.

[24]Tang Y,Fang W,Zhang Y,et al.The association between PD-L1 and EGFR status and the prognostic value of PD-L1 in ad⁃vanced non-small cell lung cancer patients treated with EGFRTKIs[J].Oncotarget,2015,6(16):14209-14219.

[25]Lin C,Chen X,Li M,et al.Programmed Death-Ligand 1 Expres⁃sion Predicts Tyrosine Kinase Inhibitor Response and Better Prog⁃nosis in a Cohort of Patients With Epidermal Growth Factor Re⁃ceptor Mutation-Positive Lung Adenocarcinoma[J].Clin Lung Cancer,2015,16(5):e25-e35.

（2015-07-25收稿）

（2015-08-20修回）

（编辑：郑莉）

Advances in immunocheckpoint blockades in the treatment of nonsmall cell lung cancer

Xiangjiao MENG,Ligang XING,Jinming YU

Department of Radiation Oncology,Shandong Cancer Hospital and Institute,Jinan 250117,China
This work was supported by the funds from the Counseling and Research Project of ChineseAcademy of Engineering(No.YY7).

In China,most patients with non-small cell lung cancer(NSCLC)were diagnosed with advanced or metastatic disease on first admission.These patients were treated by chemotherapy,radiotherapy,or targeted therapy.However,the 5-year overall survival rate is still low.Immunocheckpoint blockades adjust the immune function,dispatch immune escape,enhance T cell activation,and kill tumor cells.Immunocheckpoint blockade becomes one of the important methods of anti-tumor treatments.This approach may also change the model of NSCLC treatment because of its promising anti-tumor activity.This review summarizes the clinical trials on immunocheckpoint blockades in NSCLC and the possibility of combining this technique with other treatments.

non-small cell lung cancer,immunocheckpoint blockades,treatment