静脉泵控尼莫地平治疗高血压脑出血临床研究

蔡卫卫 吕建周 王化贤 李建辉 黄 晓 于亚亮 宋元贞 许红霞 王东生河南科技大学第二附属医院神经内科 洛阳 471000

静脉泵控尼莫地平治疗高血压脑出血临床研究

蔡卫卫 吕建周 王化贤 李建辉 黄 晓 于亚亮 宋元贞 许红霞 王东生
河南科技大学第二附属医院神经内科 洛阳 471000

目的 探讨早期应用尼莫地平治疗急性高血压脑出血及控制继发性再出血的临床疗效，分析可能机制。方法

脑出血；继发性出血；尼莫地平；降压；止血

本文选用尼莫地平早期应用于急性脑出血患者，观察其临床疗效，以更好地指导临床应用。

1 资料和方法

1.1 一般资料 所有病例均来自我院2011-02—2013-02收治的高血压脑出血患者，均符合1995年中华医学会第4次全国脑血管病学术会议修订标准，经头颅CT或MRI检查确诊。入组标准：（1）年龄≤80岁；（2）首次发病的原发性脑出血病人；（3）发病24h内入院；（4）位于脑幕上的单出血灶；（5）出血量＜40mL。排除标准：（1）非高血压性脑出血，混合性脑卒中；（2）原发性脑出血，血肿破入脑室或蛛网膜下腔，蛛网膜下腔出血；（3）合并严重心、肝、肾疾病；（4）符合外科手术治疗指征的患者；（5）昏迷和脑疝形成者。共82例，随机分为实验组42例，男30例，女12例；年龄40～79岁，平均（62.5±10.8）岁；其中基底节区出血31例，脑叶出血7例，小脑出血1例，脑干出血3例；平均出血量（15.3±7.4）mL；文化程度：大专以上8例，高中10例，初中18例，小学6例。对照组40例，男24例，女16例；年龄42～77岁，平均（62.2 ±11.8）岁；其中基底节区出血32例，脑叶出血6例，小脑出血1例，脑干出血1例；平均出血量（14.6±8.2）mL；文化程度：大专以上8例，高中12例，初中16例，小学4例。2组性别（χ2＝1.190，P＝0.275）、年龄（t＝0.119，P＝0.905）、血肿部位（χ2＝1.045，P＝0.790）、平均出血量及文化程度（χ2＝0.651，P＝0.885）比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 实验组应用尼莫地平注射液10mg加入50mL生理盐水中微量泵静脉泵入，根据入院时血压情况调整滴速，10min内将最高血压降低20～40mmHg，共7d；对照组应用20％甘露醇注射液125mL静滴，2～3次／d，酌情给予血管紧张素转换酶抑制剂，以控制血压平稳。其余的补液、维持水电解质平衡、给予神经营养剂等治疗均相同，对并发症均给予相应治疗。

1.2.1 出血量及水肿的计算方法：血肿体积采用多田式法＝A×B×C×π／6。（A：血肿最大层面的血肿长度；B：血肿最大层面的血肿宽度；C：总血肿层面高度）。水肿带体积＝（水肿带外长径×水肿带外短径）-（水肿带内长径×水肿带内短径）／（血肿最大层面）。

1.2.2 神经功能缺损和生活自理能力量表评分：神经功能缺损采用1995年我国第4次脑血管病学术会议通过的脑卒中患者临床神经功能缺损评分标准；生活自理能力量表评分采用Bathel指数评分。

1.3 统计学处理 运用SPSS 13.0统计软件处理数据。计量资料以±s表示，比较用t检验或t＇检验，多组间比较采用F检验，计数资料比较采用χ2检验；检验水准ɑ＝0.05。

2 结果

2.1 2组患者入院时与入院后1、3、7、21d神经功能缺损评分比较 见表1、图1。

表1 2组患者入院时与入院后1、3、7、21d神经功能缺损评分比较（±s）

表1 2组患者入院时与入院后1、3、7、21d神经功能缺损评分比较（±s）

组别 n 入院时 入院后1d 3d 7d 21d实验组 42 22.8±7.3 22.3±7.6 20.1±7.2 15.9±6.9 10.4±6.7对照组 40 24.1±9.9 26.1±10.6 24.5±10.6 20.1±10.0 16.5±10.8 t值0.656 1.838 2.150 2.157 3.026 P值0.514 0.070 0.035 0.034 0.004

图1 2组神经功能缺损评分比较

2.2 2组入院时、入院后28d生活自理能力量表评分比较见表2、图2。

表2 2组入院时、入院后28d生活自理能力量表评分比较（±s）

表2 2组入院时、入院后28d生活自理能力量表评分比较（±s）

组别 n 入院时 入院后28d实验组42 21.5±20.5 59.4±23.9对照组 40 22.8±20.3 44.4±25.3 t值0.266 2.765 P值0.791 0.007

图2 2组生活自理能力量表评分比较

2.3 2组入院时、入院后1、3、7、21d血肿体积比较 发病后第1天，实验组血肿体积变化不大，对照组血肿体积扩大，但差异无统计学意义（P＞0.05），第3天略减小，第7天开始，实验组血肿吸收速度明显较对照组快，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3、图3。

表3 2组入院时、入院后1、3、7、21d血肿体积比较（±s）

表3 2组入院时、入院后1、3、7、21d血肿体积比较（±s）

组别 n 入院时1d 3d 7d 21d实验组 42 14.6±6.2 14.9±6.3 14.1±6.3 11.2±5.4 5.1±4.3对照组 40 15.1±8.5 18.1±9.9 18.0±10.1 14.7±9.2 8.6±8.5 t值0.333 1.733 2.100 2.079 2.389 P值0.740 0.087 0.039 0.041 0.019

2.4 2组入院时、入院后1、3、7、21d水肿带体积比较 入院后第1天，2组水肿带体积较前增大，2组相比差异有统计学意义（P＜0.05）。入院3d后水肿带体积实验组较对照组小，差异有统计学意义（P＜0.05）。7d后实验组水肿带体积减少明显，21d后差别更明显，2组相比差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表4、图4。

图3 2组血肿体积比较

表4 2组入院时、入院后1、3、7、21d血肿周围水肿带体积比较（±s）

表4 2组入院时、入院后1、3、7、21d血肿周围水肿带体积比较（±s）

组别 n 入院时1d 3d 7d 21d实验组42 1.8±0.8 2.1±0.7 2.7±0.8 2.1±0.8 1.4±0.7对照组40 1.9±0.8 2.6±0.9 3.1±0.8 3.5±0.8 2.8±1.0 t值0.588 2.167 2.385 2.651 2.155 P值0.558 0.033 0.019 0.010 0.034

图4 2组血肿周围水肿带体积比较

3 讨论

高血压性脑出血因其病残率和致死率均很高备受关注，是由于长期高血压使脑细小动脉发生玻璃样变性、纤维素样坏死，甚至形成微动脉瘤或夹层动脉瘤，在此基础上血压骤然升高时导致的血管破裂出血。既往被认为是瞬间出现的点事件，现在则认为是在一段时间内逐渐增大的过程，是段事件，称为继发性出血。现代先进的神经影像技术已经证实了脑出血的动态变化规律：至少1／3的脑出血病人在第1个24h内血肿体积会继续增大33％（或12.5mL）以上［1］；王兴霞等［2］研究入院后采用目前的降颅压等常规处理的患者继发性出血达60％。

脑出血早期的主要危害为血肿增大，其主要的机制包括原出血点的继续出血及渗血和出血部位周围压力结构及机械牵张结构的改变以及小血管壁内皮细胞代谢紊乱所造成的小血管渗血和出血。出血停止后，因血肿的存在和血凝块的分解，可使颅内压或局部脑组织静水压增加，从而使脑灌注压下降，脑血流量下降，则发生脑组织缺血，脑组织发生钙超载，以致脑组织损伤。脑出血后血肿大小与动脉瘤壁破裂口大小、发生动脉瘤的血管口径、口径血管到心脏的距离、当时的血压、血肿外的脑组织压和颅内压及凝血功能也有关。而脑出血的开始与停止取决于血管破裂时的血压和颅内压的压力差，如果设法保持破裂血管处的跨壁压力梯度等于零，又使大部分脑组织的供血量不受大的影响，或许能遏制临床神经功能的进一步恶化，在这一过程中血压的调控（特别是收缩压）是关键［3-4］。

尼莫地平是二氢吡啶类钙通道阻滞药，能阻断血管平滑肌收缩偶联，使血管扩张而产生降压作用，同时在同类药物中脂溶性最强，易于通过血脑屏障，提高脑细胞的缺氧耐受性，可以选择性扩张脑内微血管和痉挛血管，降低血管内压力，防止继续出血；可特异性地与Ca2+通道的有关受体可逆性地结合，通过抑制去极化引起的Ca2+内流，使紊乱的Na+-Ca2+交换正常化，刺激ATP依赖性离子泵降低细胞内Ca2+浓度，抑制蛋白分解酶和脂肪酶等阻断自由基反应，从而可能减轻脑水肿；其降血压作用较缓和，半衰期仅为1.1～1.7 h，便于控制血药浓度，不致出现低血压而导致继发脑缺血性损害，以达到平稳降压的目的。

本实验共14例发生再出血及血肿扩大，实验组5例，对照组9例，总发生率为17.1％，与Fujitsu等［5］结果相似。我们分析血肿继续扩大多发生于以下情况：年龄较轻；病变部位较深，如丘脑、壳核和脑干；高血压未能得到有效控制；急骤过度脱水治疗；病前服用阿司匹林或其他抗血小板药；血肿不规则；合并疾病较多。故不能用单一影响因素去解释血肿继续扩大的原因，但从本实验整体来看，应用尼莫地平组血肿扩大的发生率较对照组小，提示早期应用尼莫地平治疗脑出血可能减少继发性出血的发生率。

综上所述，早期使用尼莫地平辅助治疗脑出血，在控制其输注速度的条件下能使血压稳定在目标水平，对缩小血肿体积、减轻血肿周围水肿带、促进神经恢复、改善临床预后均有积极作用，同时还可能减少血肿扩大的发生，可能通过扩张血管，使血管内压力下降，降压止血、平衡跨壁压力梯度起作用，与INTERACT实验［3］、ATACH实验［4］结论一致，其认为脑出血后早期强化降压治疗是可行的，耐受性好，且似乎能够减少血肿扩大的发生，并未增加神经功能的恶化及其他不良反应，王兴霞等［6］后续的研究也支持本文观点。本次观察到的死亡和无效病例，可能与其本身的病情或并发症严重程度有关，以后还需大样本的临床研究证实。

［1］Broderick JP，Diringer MN，Hill MD，et al.For the recombinant activated factorⅦintracerebral hemorrhage trial investigators.Determinants of intracerebral hemorrhage growth：an exporatory analysis［J］.Stroke，2007，38：1 072-1 075.

［2］王兴霞，李弘钧，陈伟贤，等.尼莫通治疗高血压性脑出血的初步临床报告［J］.江苏医药，1998，24（11）：819-819.

［3］Anderson CS，Huang Y，Wang JG，et al.Intensive blood pressure reduction in acute cerebral haemorrhage trial（INTERACT）：a random pilot trial［J］.Lancet Neurol，2008，7（5）：391-399.

［4］Qureshi AI.Antihypertensive Treatment of Acute Cerebral H-emorrhage（ATACH）：rationale and design［J］.Neurocrit Care，2007，6（1）：56-66.

［5］Fujii Y，Tanaka R，Takeuchi S，et al.Hematoma enlargement in spontaneous intracerebral hemorrhage［J］.Neurosurg，1994，80：51-56.

［6］王兴霞，李弘钧，陈伟贤，等.早期应用尼莫地平治疗脑出血的临床疗效报告［J］.河南实用神经疾病杂志，2002，5（6）：3-5.

（收稿2014-09-15）

R743.34

A

1673-5110（2015）15-0035-03

2013年洛阳市科技局火炬计划科研项目（项目编号：1201050A-7）

将符合入组标准的82例急性高血压脑出血患者随机分为2组，实验组42例，应用尼莫地平注射液微量泵静脉泵入，共7d；对照组40例，应用20％甘露醇注射液静滴，2组其余基础治疗均相同。2组均在入院时、入院后1、3、7、21d行头颅CT检查，测量血肿体积、血肿周围水肿带体积，并给予神经功能缺损评分，入院时及28d后行生活自理能力量表评分，并进行比较。结果 2组在血肿体积、血肿周围水肿带体积、神经功能缺失评分、生活自理能力量表评分等方面差异均有统计学意义（P均＜0.05），实验组疗效显著优于对照组。结论 脑出血急性期给予尼莫地平降压止血治疗，不仅可以降低血肿扩大及再出血的发生风险，减轻血肿周围水肿带，且可以降低致残率，改善临床转归。