急性脑梗死患者血浆生长分化因子15表达与预后的关系

耿爽 王运良 尹红蕾 李金凤 娄季宇 张玉镇解放军第148中心医院神经内科 淄博 255300 郑州大学第二附属医院神经内科 郑州 450014

【摘要】目的 探讨血浆生长分化因子15（GDF-15）与急性脑梗死患者临床预后的关系。方法 选择102例入住我院神经内科的急性脑梗死患者，发病6h～7d内抽取血液标本，放免法测定GDF-15，分别在7d和90d采用改良的Rankin评分（mRS）对神经系统进行评估，将评估结果分为有利（mRS 0或1）或不利（mRS＞1）两种。结果症状发作6h后GDF-15浓度明显升高，7d后开始降低。mRS＞1的患者第7天和第90天GDF-15浓度明显高于mRS 0或1的患者。逻辑回归分析发现，发病后6h～7d，患者的GDF-15浓度与第7～90天的mRS评分有关。结论 急性脑梗死患者血浆GDF-15浓度升高，可作为神经功能预后的生物标志物。【关键词】 生长分化因子15；急性脑梗死；生物标志物；临床预后【中图分类号】 R743.33 【文献标识码】 A 【文章编号】 1673-5110（2015）02-0045-03

急性脑梗死患者血浆生长分化因子15表达与预后的关系

耿爽1）王运良2）△尹红蕾1）李金凤1）娄季宇2）张玉镇1）
1）解放军第148中心医院神经内科 淄博 255300 2）郑州大学第二附属医院神经内科 郑州 450014

【摘要】目的 探讨血浆生长分化因子15（GDF-15）与急性脑梗死患者临床预后的关系。方法 选择102例入住我院神经内科的急性脑梗死患者，发病6h～7d内抽取血液标本，放免法测定GDF-15，分别在7d和90d采用改良的Rankin评分（mRS）对神经系统进行评估，将评估结果分为有利（mRS 0或1）或不利（mRS＞1）两种。结果症状发作6h后GDF-15浓度明显升高，7d后开始降低。mRS＞1的患者第7天和第90天GDF-15浓度明显高于mRS 0或1的患者。逻辑回归分析发现，发病后6h～7d，患者的GDF-15浓度与第7～90天的mRS评分有关。结论 急性脑梗死患者血浆GDF-15浓度升高，可作为神经功能预后的生物标志物。
【关键词】 生长分化因子15；急性脑梗死；生物标志物；临床预后
【中图分类号】 R743.33 【文献标识码】 A 【文章编号】 1673-5110（2015）02-0045-03

生长分化因子15（GDF-15）是转化生长因子β超家族的一种应激反应因子，多数组织包括中枢神经系统在生理条件下表达较弱，在炎症或组织损伤时高表达，在动脉粥样硬化斑块的巨噬细胞中表达高水平的GDF-15［1］。最近一项对70岁以上老人的流行病学研究发现，在调整脑血管危险因素后，GDF-15的浓度与血管内皮功能障碍和动脉粥样硬化斑块负荷有关。对冠心病患者的研究也发现GDF-15浓度明显升高，是稳定性冠状动脉疾病和心衰患者独立的标志物，并可作为死亡和心肌梗死的独立预测因素［2］。GDF-15浓度与颈部血管内膜-中膜厚度、颈动脉和冠状动脉斑块负荷以及左心室扩张和收缩功能障碍有关。动物实验发现，大脑皮质超低温冷冻后，巨噬细胞、活化的小胶质细胞和神经元GDF-15表达明显增强［3］。大脑中动脉闭塞的小鼠，缺血后3～24h海马和顶叶皮层GDF-15表达上调。GDF-15与缺血性卒中的关系研究较少，由于先前报道GDF-15与动脉粥样硬化性疾病有关，而且实验性脑损伤后能诱导其表达，因此我们以缺血性卒中患者为切入点，探讨急性脑梗死患者GDF-15浓度的变化与临床预后的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010-01—2011-12发病6h内入住解放军148医院神经内科、经头颅CT或MRI扫描诊断为急性脑梗死的患者，排除脑出血、蛛网膜下腔出血、脑瘤、急性脱髓鞘及颅内感染患者，共102例入组，男60例，平均年龄72岁，女42例，平均年龄70岁。急性脑梗死的标准为急性发作的神经功能缺损，经颅脑CT或MRI扫描有脑损伤的影像学证据。根据ASCO分类确定卒中亚型，应用超声彩色多普勒10.5MHz线性传感器评估颈动脉内膜-中膜厚度（IMT），在颈总动脉的无斑块区（颈动脉分叉下方10～20mm）检查IMT，计算两侧的平均值。根据NIHSS评分标准评估患者入院时卒中的严重程度，随后分别在发病后第7和90天，应用改良的Rankin评分（mRS）和NIHSS评分评估临床结果，将神经系统功能分为有利（mRS 0或1）或不利（mRS＞1）两种结果。

1.2 血液标本与生物标志物测定 在症状发作后6、12、24 h和第3、第7天收集患者的血液标本，离心后储于-80℃冰箱保存，严格按照试剂盒说明书操作，放免法批量检测血浆GDF-15浓度，检测限度20ng／L，线性范围200～50 000ng／L，批间和批内不精确度≤12.2％，测定值以1 200ng／L为参考上限。

1.3 统计分析 应用SPSS 11.0统计软件包进行数据处理，患者的临床特点以百分比和四分位间距比较，连续变量比较应用χ2检验，不同时间点GDF-15浓度比较应用Wilcoxon检验，应用逻辑回归比较GDF-15与临床结果之间的关系，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

本组高龄、女性、卒中病因学、入院时NIHSS评分、颈部IMT增加和GDF-15浓度升高与90d时不利结果（mRS＞1）有关。病人临床资料及发病后的生物学检测见表1。结果发现，发病6h后GDF-15浓度升高，7d后开始下降。所有时间点GDF-15浓度与发病年龄有关，年龄越大，浓度越高。在12和24h时间点，女性GDF-15浓度高于男性（P＜0.05）。在不同时间点，GDF-15浓度与入院时NIHSS评分及根据ASCO分类卒中亚型之间无明显关系，与心血管危险因素如糖尿病、高血压、高脂血症也无明显相关性，但GDF-15浓度与12、24h、3、7、90d颈部IMT明显相关（P＜0.05）。

GDF-15浓度与7d和90dmRS和NIHSS评分有明显关系，mRS评分＞1与mRS 0或1的患者相比，各时间点GDF-15浓度明显升高，逻辑回归分析发现，GDF-15增高者，7d或90d发生mRS评分＞1的危险增加。见表2、3。

表1 发病6h患者生物标志物检测和90d临床结果特点

表2 不同时间点GDF-15与mRS结果比较（ng／L）

表3 不同时间点GDF-15检测与神经结果的逻辑回归分析

3 讨论

GDF-15与心血管疾病的关系研究较多，一般认为GDF-15是具有心脏保护作用的细胞因子，主要表现在抗炎、抗凋亡及抗心肌重塑作用［4］。在缺血再灌注大鼠模型，GDF-15 mRNA及前体蛋白的表达明显增高，并发现GDF-15浓度增高与梗死面积增大有关，梗死区周围细胞凋亡明显［5］。血液GDF-15生物标志物检测为急性冠脉综合征或慢性心衰患者的诊断、危险预测和治疗提供一定帮助，但对GDF-15与脑血管病的关系研究较少。本文共选取102例急性脑梗死患者，观察各时间点GDF-15浓度变化与神经结果之间的关系。发现在发病6h后，GDF-15浓度变化与7d和90d临床预后不良有关，结合入院时NIHSS评分，GDF-15能预测90d时临床结果。

以往研究发现，S100B蛋白能用于卒中并发症患者的神经功能结果预测［6］，我们发现GDF-15与S100B蛋白在7d 和90d神经功能结果方面具有同等的预测能力，可能是GDF-15的病理生理基础与缺血性卒中患者不利的神经功能结果有关，推测GDF-15浓度变化是不同疾病通路信息的整合，如心血管负荷、脑损伤和炎症反应共同作用的结果。根据卒中病因进一步研究发现，无动脉硬化性疾病患者的GDF-15浓度明显降低，同时发现GDF-15与颈部IMT明显相关。老年卒中患者GDF-15浓度增加，可能反映了基础的心血管负荷，即伴冠状动脉疾病或心衰患者卒中后预后不良的危险增加。啮齿类动物模型研究证实，实验性脑损伤大鼠的损伤部位产生大量的GDF-15。我们发现在发病后第7天GDF-15浓度降低，说明缺血性卒中患者脑组织是产生GDF-15的主要来源。从第1天到第7天，GDF-15浓度降低22％，提示损害的脑组织不是产生GDF-15的唯一来源，动脉硬化性疾病也参与GDF-15的调节。

国外研究发现，GDF-15与缺血后前3d血清IL-6浓度明显相关，提示GDF-15可能涉及卒中后的早期炎症反应。炎症标志物的浓度增加与缺血性卒中患者预后不良有关［7］，说明GDF-15与炎症之间的联系为患者预后提供重要信息。急性冠脉综合征患者GDF-15与炎症生物标志物IL-6和C反应蛋白有类似联系，如动脉硬化斑块的巨噬细胞、实验性脑损伤后活化的小胶质细胞等GDF15表达增强［8］。本文研究发现，急性脑梗死患者血浆GDF-15的浓度增高，GDF-15的浓度与颈部IMT厚度相关，与预后良好的患者相比，预后不良患者发病后各时间点GDF-15浓度增高。总之，急性脑梗死患者血浆GDF-15浓度升高，可作为急性脑梗死患者预后的一种标志，其真正的预测价值和病理生理作用有进待一步研究证实。

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（收稿2014-05-20）

Objective To invesitgate the relationship of plasma growth differentiation factor 15（DDF-15）expression level and prognosis of patients with acute cerebral infarction.Methods 102patients with acute cerebral infarction from January 2010 to December 2011were selected to detect GDF-15expression level by the immunoradiometric assay（at 6hand 7dafter symptom onset），and to evaluate nervous system condition by the modified Rankin scale（mRS）（at 7dand 9dafter symptom onset）.The evaluated results of patients were classified as favorable results（mRS score 0or 1）and unfavorable results（mRS score＞1）.Results The expression level of GDF-15increased significantly at 6hafter symptom onset and declined at 7d.The GDF-15 level of patients with mRS score＞1was higher than that of patients with mRS score 0or 1.The GDF-15level of patients at 6h and 7dafter symptom onset was correlated with the mRS scores at 7and 9days.Conclusion The serum increased GDF-15level is considered as biomarkers to predict the prognosis of neurological function of patients with acute cerebral infarction.

Growth differentiation factor 15；Acute cerebral infarction；Biomarker；Clinical prognosis

△通讯作者：王运良，主任医师，教授，研究方向：脑血管病与痴呆