让基因沉默的人——访诺贝尔生理或医学奖得主克雷格·梅洛

文/张晓

让基因沉默的人
——访诺贝尔生理或医学奖得主克雷格·梅洛

文/张晓

2006年诺贝尔生理或医学奖得主克雷格·梅洛（vivi 摄影）

未来的某一天，我们可能会有专门针对自己的个人化药物，这一片药丸是某一个人专用的，医生不再是给同类病人用同类的药物。

这听起来，是天方夜谭吗？

不，这是2006年诺贝尔生理或医学奖得主克雷格·梅洛（Craig Mello）对生物医药行业的预判。他被称为“让基因沉默的人”，个人化药物正是他基于基因研究的合理预判，至少理论上他看到了这种可能。个人化药物也将是从基因组学到精准医学（Precision Medicine）发展的未来。

基因为什么沉默了？

人类基因组大约有2万多个基因，携带了遗传信息，但绝大部分基因的功能我们并不清楚。

1998年，安德鲁·法尔（Andrew Fire）和克雷格·梅洛在线虫中首次揭示了RNAi现象，即RNA干扰。这是由双链RNA（核糖核酸）诱发的基因沉默现象，简单地说就是这个基因没有表达出来，被沉默了。

“这是一种自然界自身存在的机制，随后，植物、动物也被发现存在这种基因沉默的现象，比如小双链RNA（small interfering RNA，siRNA）被发现能在哺乳动物细胞中引发‘基因沉默’。” 梅洛博士说。

RNAi操作简单、实验效果优异，全世界研究者都使用这种方法在细胞和动物模型中沉默特定基因，从而研究具体某个基因的功能。他们也因此项发现而共同获得2006年的诺贝尔生理或医学奖。

但在1998年在《自然》发表论文时，梅洛并没有认识到这个发现对整个生物学的意义，“我们只是觉得还不错。但能不能应用于其他系统，我们根本不知道。后来当我们第一次按照‘沉默’效应的要求克隆了一个基因时，才发现那个基因也存在于人体细胞。那时我才开始真正感觉到这项工作的重要性。”

“人类基因组非常复杂，要想了解每一部分的功能，我们就需要像RNAi这样的工具。RNAi在科学研究上的意义其实远比其在临床上的影响要大得多，因为它能帮助我们发现人类基因的功能。” RNAi技术已成为生物实验室常规研究工具，用于研究基因功能、信号传导和药靶确认等。

治疗癌症的可能

虽然梅洛一直强调RNAi对科学研究的影响要大得多，但对于普通大众来说，更令人振奋的是它于治疗的潜力，比如治疗癌症。

通过RNAi消除有害基因、致病基因的作用，就可能为治疗开辟新的途径。“研究疾病，癌症是一个很好的例子。癌症太复杂了，有很多种类。有些癌症是由病毒导致的，比如肝癌。RNAi确实应该能够治愈这种病毒导致的特定类型的癌症。”

但药物研发的过程，却充满了艰辛。

据悉，十多年来，RNAi治疗手段通往临床应用的路途如过山车一般充满波折。2005年左右，RNAi进入了一个“非理性繁荣”阶段。数家大型制药公司相继投入数十亿美元，开始将一些已有的技术研发转向RNAi治疗，尤其是那些遗传靶点确凿但没有药物的疾病。2010年后，辉瑞、雅培、默克等相继停止或退出了RNAi治疗领域。

梅洛博士介绍说：“刚开始的时候，人们对这一领域抱有很大的热情，但我们更需要足够的耐心和坚持。通常，一个科学发现要想真正被应用到治疗中去，要花费很长时间。我们现在做的研究可能还要七八年才能成为治疗方案，从实验室到产业化需要很长的时间，但那是我们必须付出的等待。或许10或20年的投资都不一定有什么回报，但如果现在不投资研究，那技术就会停滞不前。我们必须要有足够的耐心。”

“但最近，RNAi在临床上应用有很多令人欣喜的进展。一种RNAi药物正在临床III期研究中，到目前为止，很安全，很有效，很有可能在接下来的2到3年内成为市场上首屈一指的RNAi疗法。”据了解，美国已有二十多个基于RNAi技术的药物进入了临床实验，大家正在期待第一种药物正式上市。

给药系统是生物医药界公认的开发药物的瓶颈问题，也就是如何把药物直接送到病灶部位。“对于任何一种药物来说，传递都很困难。每一种疾病都有攻击身体部位的对象，人们吃药的时候，药物却会影响全身，有的部位受益，有的部位则被损害。因此，传递药物很有挑战性。于是人们想出了一些办法，有一些针对肝脏的药物比较有目标性，比较简单，效果很好。具体到RNAi疗法，核酸结构的 siRNA分子必须借助合适的给药载体介导，才能进入靶组织细胞内沉默疾病相关基因。输送药物对于RNA治疗来说一直都是相当困难的一步，将来也还会很困难。”

据梅洛博士介绍，RNAi机制在农业领域也应用很广泛。“包括植物、动物在内的有机体都有RNAi机制，农作物、昆虫都存在这种现象。我们能够利用这项技术改进食物的质量，增加营养等。我们也可以设计RNA来消灭害虫，这种方式很安全，不会像杀虫剂那样伤害到人类。美国孟山都公司也在应用RNAi相关技术来改良农作物。”

广州锐博生物

2006年，就是获得诺奖的那一年，梅洛博士开始了与张必良博士的合作，在广州，在张必良博士创办的广州市锐博生物科技有限公司，这是国内第一家研发核酸药物的生物技术公司。

张必良博士之前在美国麻省理工大学任教，主要从事siRNA的设计与合成工作。梅洛博士说：“我和张必良博士在获诺奖之前就认识了，我们是大学里的同事，在美国一起工作了很久。我很了解他，也一直都在关注他在中国的工作进展。当有机会来了的时候，我很开心能和他一起来中国工作。之前我还带领过中国的科学家们，他们很聪明，我感到很幸运能和他们一起工作。所以能有机会来中国工作，我很开心很兴奋。”2011年，以梅洛博士为带头人的锐博生物“基因沉默技术与治疗研发团队”入选广东省引进的第二批创新科研团队。

目前，锐博生物正在利用这项技术研发肝病和肿瘤的核酸药物，一种骨关节炎的siRNA药物正在进行规模化的非人灵长类动物实验，有望于2016年进入临床实验。由锐博生物团队和南方医科大学珠江医院课题组共同研发一种肿瘤靶向的新型siRNA给药系统，研究成果被国际权威核酸研究杂志Nucleic Acids Research接受发表。锐博生物利用这一肿瘤靶向的给药技术正在开发多个肿瘤治疗的核酸药物。

“我们在广州组成了一个国际化的科研队伍来研究RNA治疗方法。同时，为了中国科学家了解核酸生物医学领域的世界前沿，加强中国与国际的交流合作，促进中国核酸生物产业的发展，我们主办了‘广州核酸国际论坛（CNAF）’，反响很好，很成功。去年11月的第二届论坛，我们邀请到了核酸领域的国际顶级专家，获得巨大成功，大家很受启发，也让国际同行都了解到广州是一个充满了机会的地方。”

基因组文库 “个人”的药物

采访间，梅洛博士多次强调中国机会。他不仅希望自己抓住中国机会，也希望中国能抓住这个生命科学领域的机会，尤其是功能基因组研究的机会。因为这将是一场医疗界的革命，可能会产生很多新型药物。

2011年，以梅洛博士为带头人的锐博生物“基因沉默技术与治疗研发团队”入选广东省引进的第二批创新科研团队

研究基因功能，中国有天然的优势。“中国是世界上人口最多的国家，有一位学者曾提过，如果我们系统地探究中国的人口基因信息，就很容易对所有人进行研究，这对治疗、研究、提升医疗保健的质量都很有用。”

“而且基因组研究仅仅刚开始，我们还需要研究基因与整个生理学的关系，这需要数年时间。让我惊讶的是，其他的国家的政府，比如美国、欧洲各国政府，并没有意识到我们所面临的巨大机会。幸运的是中国正在逐渐加大对基础科学的研究投入，但还需要投入更快、更多。”

目前，锐博生物构建了亚洲第一个人类全基因组siRNA文库，覆盖2万多个基因，进行基因功能的筛选。筛选出基因功能，意义何在呢？

梅洛博士说：“比如你有一本书，如果你了解这本书，就要从头开始，把每一个字母排成一行一行这样读下去，这就是我们现在对人DNA所做的事情：基因序列，从人身上提取DNA，弄清每个‘字母’在其DNA中的含义，通过‘读书’明白每个个体的基因差异，然后排序，揭秘DNA中的信息。”

“当然，每个人都是一本不一样的‘书’，这就是个人化药物的基础。了解个人的基因信息，并与其他人进行对比；将病人的与健康人的进行对比，找到不同，就能明白致病的基因原因。就可以因人而异，针对个体基因研发‘个人’的药物，这是很多生物医药公司都很感兴趣的领域。”

锐博生物的研发核心梅洛博士（中）、张必良博士（左）和丹米其·萨玛斯基博士（右）

一颗好奇心

生于1960年的梅洛是被恐龙骨引入科学世界的。梅洛的父亲是一名古生物学家，梅洛童年时经常跟着父亲在美国西部寻找化石。

高中时代，梅洛的兴趣逐渐转移到了基因工程方面。“高中的时候，我读到过关于克隆人类胰岛素基因的文章，利用细菌人工合成胰岛素，这一成果为全球数百万糖尿病患者带来了福音。科学研究能够真正地对人类健康产生影响，这个想法激起了我的兴趣。”梅洛博士回忆说。

“科学就像是冒险，我们永远说不准下一个重大发现会是在什么领域，我们无法预测。这就是科学的美妙之一。”

对于如何提高年轻人对生命科学的兴趣，如何创新，梅洛认为保持一颗好奇心很重要。

但科研环境同样重要，要给学生机会让他们创新。“很多中国学生出国而不在国内深造，原因就是中国太强调翻译、运用，那扼杀了创造力。比如我们研究细菌，很多人觉得过时了，觉得微不足道。细菌这种生物虽然很简单，但能‘教’给我们很多知识，能帮助我们了解蛋白质，甚至治疗糖尿病等等，我们从中发现了与人类基因相关的部分。要想创新，就得给人们机会去充分挖掘自己的创造力、好奇心，不要一味投资让人们去找治愈癌症的方法，而是要给人们机会去满足自己的好奇心，让人们跟着兴趣走，去探索细胞怎么工作，大脑怎么工作,不要过分强调应用研究。如果中国想要得到诺贝尔医学奖，就需要投资基础科学，让学生更具创造力。”

“如果只是一味地翻译已经研究出来的东西，那就会错失发现新大陆的机会。比如CRISPR，这是一种令人兴奋的基因组编辑技术，利用这种技术永久改变DNA，能够永久性地修正一些自然情况下出现的错误，改变动植物的基因，对农业来讲很重要。这一研究最初开始于对细菌的研究，研究细菌如何抵抗病毒。如果只是想研究人类的药物之类的，那就永远不可能去研究细菌如何抵抗病毒这样新奇古怪的事物。”

梅洛说：“中国学生和其他各国学生一样具有创造力，因为在基因层面上我们都是相似的，我们甚至是兄弟姐妹。100-200代以前，我们拥有共同的祖先，他们住在非洲。5万年前人类走出非洲。非洲的基因差异比世界其他地方都多，因为那里是人类的起源地。人类最大的差别不是在基因上，而是在文化上。我们的文化、语言发展得太快了，以至于我们认为我们是不同的，但其实我们是相同的，科学家都明白这一点，尤其是生物医药学家，我们是一大家人。”