从冠状动脉CT血管成像获得的无创血流储备分数研究新进展

赵冠棋 刘广忠（综述） 李为民（审校）

从冠状动脉CT血管成像获得的无创血流储备分数研究新进展

赵冠棋 刘广忠（综述） 李为民（审校）

冠心病；体层摄影术，X线计算机；冠状血管造影术；血流储备分数；综述

从冠状动脉CT血管成像（CTA）获得的无创血流储备分数（noninvasive fractional flow reserve derived from coronary CT angiography，FFRCT）是一种利用冠状动脉CTA（coronary CT angiography，CCTA）影像数据得到的冠状动脉功能性无创检查。有创冠状动脉造影（invasive coronary angiography，ICA）是诊断冠心病的“金标准”；CCTA是一种非侵入式冠状动脉影像学检查，常用于冠心病的排除诊断[1]。利用ICA或CCTA仅从解剖结构角度观察到的冠状动脉狭窄程度，不能客观有效地判定冠状动脉血流动力学情况，进而不能提供正确的治疗策略。基于前瞻性、随机对照试验研究结果，在冠状动脉造影术中行有创FFR测定已经成为评价冠状动脉血管生理学功能的“金标准”[2-3]。传统FFR是在心脏介入手术中使用压力导丝测定的，它是一种有创检查，手术费用高、增加手术风险、时间和辐射量，应用腺苷可能引起副作用，故未能在临床中广泛普及[4-5]。因此，若能在导管检查前利用FFRCT评估患者FFR，可以节省医疗费用，避免过度医疗。

世界范围内许多机构均进行过FFRCT研究，如英国的谢菲尔德大学心脏中心（VIRTU-1研究）[6]及新加坡国家心脏中心等均利用有限元技术实现了FFRCT计算[7]，但在临床验证方面仍然存在不足。美国HeartFlow中心联合荷兰Cardialysis中心以及鹿特丹伊拉斯姆斯大学在无创FFR的方法学研发与临床试验方面均处于世界前列。

1 FFRCT的原理

CTA影像的数字模型三维重建技术可以模拟循环系统中的冠状动脉血管床、主动脉、脑动脉、肺动脉、肾动脉等特殊结构的形态。计算流体力学（computational fluid dynamics，CFD）是利用计算机进行流体力学计算的学科。CFD被普遍用于医学影像三维重建模型中，进而计算血流动力学指标，如流速、压力、能量衰减与管壁剪切应力等。快速而精细的动态血管建模依赖于三维技术及有限元技术与超级计算机对复杂的血流控制方程的计算。

通过对CCTA三维模型的CFD计算，模拟出冠状动脉血流动力学特点，进而利用得到的参数计算FFR[8-9]，即FFRCT。这种无创冠状动脉血流模拟可以得到流经冠状动脉树血流压力及速度等许多信息。FFRCT的计算与有创FFR相同，是近似冠状动脉狭窄处远端的压力与主动脉压力的比值。ICA术中单压力导丝只能对1支血管进行FFR测定，而FFRCT理论上可以同时计算出冠状动脉血管任何部位的FFR值。

FFRCT的具体计算方法是结合多种算法求解来描述流体流动特征的控制方程。血液可以比作是一种牛顿流体——具有恒定的密度和黏度，因此，血液流动可以应用流体力学基本控制方程——不可压缩Navier-Stokes方程计算。Navier-Stokes方程是一种描述黏性不可压缩流体动量守恒的非线性偏微分方程，其一般矢量表达形式为：

其中，ρ是流体密度，ρ是压力，μ是动力黏性常数，F是外力，v为在t时刻在此点的矢量速度。Navier-Stokes方程是流体力学中的基本方程，其求解过程非常复杂，一般借助计算机求解[10]。

而对于血管腔的模拟，遵循Murray定律，即：

式中Q代表冠状动脉血流量，d代表管腔直径，k为常数。冠状动脉管腔可以近似模拟为阻力模型即满足Poiseuille定律。其表达式为：

其中τ为管壁剪切应力。

此外，根据异速比例法则，心肌质量与形态、解剖以及生理特性有关，可以表达为：

其中Q代表冠状动脉血流量，M代表心肌质量。由此可见，冠状动脉血流量与心肌总质量、管腔直径的3次方以及管壁剪切应力成正比，与流体动力黏性常数成反比[10]。

心脏血流动力学尤其是左心室和升主动脉特征的准确模拟尤为重要，因为心动周期中心脏的收缩与舒张状态会影响冠状动脉血流。为了求得血流压力及流速，患者冠状动脉血管壁以及血流或血管的物理性质，如密度、黏度、血流方向等流体力学边界条件也代入方程中。在FFRCT计算中，血液流动性质与入口（主动脉）和出口（冠状动脉远端）的准确定义有密切关系。逼真的入口条件模拟是为了反映整个系统随着心动周期的变化[11]。研究者还分别定义了在最大充盈条件下各个分支血管不同的出口条件，以模拟注射腺苷所带来的血管最大充盈效果，进而避免了有创FFR中无法达到最大充盈而产生的误差。

综上所述，求解FFRCT的过程为：①提取CCTA图像后，对冠状动脉、左心室及升主动脉进行计算机三维重建；②在模拟最大充血条件下定义入口、出口及管壁的边界条件；③使用计算机计算整个冠状动脉树的流体控制方程；④创建一个冠状动脉血液流速及压力显示在冠状动脉解剖结构中的三维云图，得到心动周期中主动脉以及冠状动脉树中任意点的压力，继而计算出FFR值[10]。

2 FFRCT的临床有效性

虽然FFRCT技术日益完善、有广泛的临床应用前景，但是其临床有效性仍需要严格评价。目前，无创FFRCT的临床有效性可以通过与有创FFR结果进行对比而得出。HeartFlow中心以及鹿特丹伊拉斯姆斯大学的研究证明，与单纯CCTA相比，FFRCT显著提高了诊断准确率[12-13]。所有入组患者均行CCTA检查以及FFRCT计算，使用ICA中的FFR检查结果作为参考标准。这些研究的冠心病功能学或影像学参考诊断标准为FFR≤0.8[4]、在CCTA以及ICA中显示狭窄程度≥50%。

2.1 DISCOVER-FLOW研究 DISCOVER-FLOW研究是对FFRCT计算结果评价的首次研究[12]，该研究包含5个临床中心，103个患者（159处病变）。在评价单支血管时，敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值与FFRCT准确度分别为88%、82%、74%、92%、84%，相对的单纯CCTA为91%、40%、47%、89%、59%。尽管单纯CCTA扫描有较高的敏感度和阴性预测值，但其特异度及阳性预测值较低。FFRCT在识别狭窄处血流动力学特征的特异度由单纯CCTA的40%提高到82%。总体上，诊断精确度由59%提升到84%，提示在诊断精确度上提高了42%，而且降低了70%的假阳性率。根据受试者工作特征（ROC）曲线的曲线下面积（AUC）（FFRCT为0.90，CCTA为0.75，P=0.001）可以看出，FFRCT在辨别狭窄病变是否造成缺血方面的能力显著提高[12]。

冠状动脉临界病变：DISCOVER-FLOW的亚组分析评价了FFRCT对于ICA证实有解剖临界病变血管的血流动力学特征的分析能力[14]。FFRCT使单纯CCTA的诊断准确度由56%提高到86%，而特异度约提高了3倍（83%与26%）。在诊断临界病变方面，与单纯CCTA比较FFRCTROC曲线的AUC为0.95（P＜0.0001）。后续几项临床试验仍然包括对于临界病变的深入研究。

图像质量：FFRCT诊断准确度与CCTA影像的质量有密切关系。Min等[15]评价了信噪比、患者运动、钙化、对比度对FFRCT诊断性能的影响，在单支血管水平研究中，整体图像质量差时，FFRCT与单纯CCTA的准确度分别为87.5%和64.6%；当心率＞65次/min时，准确度分别为100.0%和52.9%；不同信噪比时准确度分别为84.4%和66.7%；若患者在CT扫描时身体移动，准确度分别为95.0%和57.1%；图像低对比度时准确度分别为100.0%和71.4%。同理，对于患者个体水平冠状动脉系统评价准确度，FFRCT对于图像质量的容错能力也比单纯CCTA高。

此外，Min等[15]研究中的亚组分析表明，结合42例患者（66处病变）反映钙化程度的Agatston评分结果，在Agatston评分＜100分、101～400分、＞400分时，FFRCT的准确率分别为82.5%、95.0%、100.0%。上述结果提示，FFRCT对于由于钙化影响的图像质量降低有很强的容错能力。

2.2 DeFACTO研究 DeFACTO研究主要涉及FFRCT与CCTA联合对冠状动脉狭窄处血流动力学特点的诊断能力的评估[13]。本研究包括可疑或确诊冠心病患者252例，在入组的患者中，137例（54%）有创FFR结果≤0.80，提示有冠状动脉血运障碍，结果表明CCTA与FFRCT联合诊断局部血运障碍提高了单纯应用CCTA的诊断准确率（73%和64%），前者与后者相比敏感性（90%和84%）与阴性预测值（84%和72%）较高，表明前者具有较低的假阴性率。上述结果提示临床医师可以在CCTA与FFRCT结果均正常时确定患者不需行有创检查。然而FFRCT的特异度（54%）与阳性预测值（67%）低于预期结果，表明即使假阳性率有所降低，对于FFRCT阳性结果的患者，可能仍有必要进行有创FFR检查[13]。后续的NXT研究对这一问题进行了更深入的研究[16]。

FFRCT在辨别冠状动脉临界病变患者方面，ROC曲线的AUC为0.81，而单独CCTA为0.68（P＜0.001）。在临界病变方面，FFRCT的诊断能力也高于单独CCTA。FFRCT与CCTA的诊断准确率分别为71%和57%，敏感度分别为82%和37%，且两者特异度相近，均为66%。尽管FFRCT未能达到实验设计的主要终点，FFRCT与单独CCTA结果比较，前者诊断性能更优越，优于其他所有非侵入性检查结果。FFRCT可以提高稳定型心绞痛及可疑冠心病患者的诊断准确性[13]。

2.3 NXT研究 NXT研究是一项前瞻性、国际性、多中心研究[16-17]，其主要目的是评估FFRCT对可疑稳定型冠状动脉疾病的诊断价值。在NXT研究中，纳入254例冠状动脉狭窄程度30%～90%的患者（484支血管），其优点为参与研究的各中心均可以更加严格地遵循最新指南进行规范化的患者管理，在计算机三维建模和计算软件方面均有所升级。结果显示，FFRCT与CCTA相比ROC曲线下面积（分别为0.90和0.81，P＜0.001）以及准确度（81%和53%）、特异度（79%和34%）、阳性预测值（65%和40%），均高于单纯CCTA。在临界病变方面FFRCT对比CCTA也显示了更高的诊断性能：准确度分别为80%和51%，特异度分别为79%和32%，阳性预测值分别为63%和37%。此外，FFRCT在诊断可疑冠心病方面有很高的价值，并且比单纯CTA具有较高的特异度。在Agatston评分＞400分的患者中FFRCT与CCTA对比准确度（75%和44%）和特异度（69%和23%）显著提高。FFRCT诊断能力的提升尤其是特异性方面与患者的标准化管理、FFRCT计算技术、生理模型及CT图像质量的提高密切相关[16]。

另外，NXT研究还根据先前对其他心脏无创功能学检查（如心脏MRI、多巴酚丁胺超声心动图负荷试验）与FFRCT在敏感度与特异度方面进行对比，间接比较这两种无创功能学检查与FFRCT的诊断能力，结果表明FFRCT的敏感度与特异度在诊断多支病变以及可疑心绞痛方面均高于这两种心脏无创功能学检查[16]。

2.4 现场操作FFRCT的临床有效性研究 随着技术的成熟，FFRCT的运算可以实现在进行CCTA检查后立即进行CFD计算，即现场操作FFRCT，此技术可以在本地CT工作站中操作，极大地加快了诊断效率。鹿特丹伊拉斯姆斯大学放射及心血管中心进行的研究主要目的是检验现场操作FFRCT的临床诊断能力。该研究涉及入组106例患者的189支冠状动脉血管。对于管腔狭窄≥50%的患者，实时FFRCT与CCTA相比，AUC分别为0.83和0.64、敏感度分别为87.5%和81.3%、特异度分别为65.1%和37.6%、准确度分别为74.6%和56.1%。在临界病变患者中FFRCT的敏感度与特异度分别为87.3%和59.3%。上述结果反映了现场操作FFRCT良好的诊断效能，但是此技术仍需要改进以及更大规模的临床验证[18]。

3 FFRCT的局限性

CT伪影及患者个体因素均可能对图像质量产生不利影响，如严重钙化、金属支架影等，甚至可能会使相当一部分部分患者无法进行FFRCT计算。另外，FFRCT有着庞大的计算量，需要较长时间的图像处理及几何建模[7,13]。今后应在血管模型分割与计算程序优化方面继续提高，以更高效地应用于临床实践中。FFRCT依然无法个体化输入血液黏度、管壁硬度、心肌特性等参数，只能根据现有研究的人群平均情况，导致结果产生误差，可以通过引入个体校正参数（如钙化积分、血液生化指标等）使之更加接近患者的真实情况。另外，目前研究的入组患者未涉及30 d内罹患急性冠状动脉综合征以及行冠状动脉搭桥手术者[19]。FFRCT仍需进一步的临床研究证实。

4 FFRCT未来可能的应用

安全、无创、快速、准确、经济等优点可能会扩大FFRCT的应用。未来可能用于临床诊断方面：①对可疑冠心病患者进行无创形态学与功能学的联合检查，确定是否进行介入干预；②对已确诊的冠心病患者尤其是多支病变患者的功能学评估；③冠状动脉旁路移植术桥血管的血流功能评价，利用计算机假设模拟介入干预后的血流动力学恢复情况；④对于大规模临床试验不适合于有创随访而CCTA可以获得清晰冠状动脉影像者，如在完全可吸收支架临床研究——ABSORB队列研究的随访中的应用[20]；⑤在其他动脉血管中的应用，如在脑血管功能、肾动脉跨狭窄压力梯度（TSPG）研究中的尝试等[21]。

5 展望

随着CT技术、计算机软硬件性能的进步，FFRCT的诊断价值也会进一步提高。目前，另一项多中心、前瞻性纵向试验PLATFORM研究正在进行，它将展示FFRCT在可疑冠心病患者临床转归、资源利用率、费用、生活质量改善等方面的表现。对于单纯CCTA的质疑主要来自于其不可靠的诊断准确性以及对于冠状动脉缺血病变形态学的片面评价。随着CFD在医疗领域的进展，其极大地丰富了在影像学功能性检查方面的应用。仅从一项无创检查就能以较高的诊断效能同时得到解剖狭窄程度和功能缺血程度两个方面的评价，可以预见FFRCT将会在冠心病的诊断方面发挥巨大作用。

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10.3969/j.issn.1005-5185.2015.05.019

2014-11-21

2015-03-12

（本文编辑 张春辉）

哈尔滨医科大学附属第一医院心内科 黑龙江哈尔滨 150001

李为民 E-mail: liweimin_2009@163.com