MRI在阿尔茨海默氏病中的应用研究进展

靳聪，林岚，付振荣,周著黄,高宏建,吴水才

（北京工业大学生命科学与生物工程学院，北京 100124）

MRI在阿尔茨海默氏病中的应用研究进展

靳聪，林岚*，付振荣,周著黄,高宏建,吴水才

（北京工业大学生命科学与生物工程学院，北京 100124）

阿尔茨海默氏病（AD）作为一种神经退行性疾病，已成为老人健康的一种主要威胁。当前医学界的一个迫切任务是研究AD的发生、发展过程以及指导治疗。磁共振成像（MRI）目前已被广泛用于AD的研究中，它可以检测与疾病相关的功能和解剖结构的微小变化。MRI作为AD研究的一种重要影像学标记，本文就其在AD早期诊断的研究发展及可能的未来方向进行综述。

磁共振；阿尔茨海默氏病

一 引言

阿尔茨海默氏病（Alzheimer’s disease，AD），又称老年痴呆症，是一种最为常见的痴呆症。它是一种与衰老相关，以认知功能下降为特征的渐进性脑退行性疾病或综合症。病人整个大脑出现弥散性萎缩并伴随着明显的病理组织学改变——异常β-amyloid (Aβ)淀粉样蛋白沉积[1]和神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle, NFT)。最先受影响的部位是与短程记忆有关的海马结构, 其次是与长程记忆、语言、思维相关的皮层联合区,扣带回前部等。随着病情的发展，它将逐渐剥夺患者的记忆，并最终导致死亡。到目前为止，还没有已知的治疗方式可以减缓这种疾病的进展。75到84岁的老年人患病率约为20%，而大于85岁的老年人中AD患者则接近50%。根据2010年世界阿尔茨海默氏病报告，全球共有0.36亿的痴呆病人，而且在未来20年里，AD的患者人数将会翻倍。2010年《柳叶刀神经病学》[2]杂志对AD的定义进行了新修订。AD 并不再局限是一种痴呆症，而是包括了轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment，MCI)在内的该疾病不同阶段的临床变化过程。

在过去的数十年间，影像学技术得到了突飞猛进的发展。现在，不同的神经影像学技术方法被广泛的应用在AD的早期预测、诊断与治疗方案[3,4]之中。在美国，阿尔茨海默氏病的神经影像学研究(the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative，ADNI)从2004年开始，通过5年中对800多名受试者认知功能,大脑结构和代谢以及脑脊液、血液和尿液中的生物化学等变化进行的定期观察，研究人员试图发现人脑从正常老化，到MCI，最终到达AD过程中的病理演变过程与特征。在澳大利亚，澳大利亚成像、生物标志物和生活方式研究（Australian Imaging, Biomarkers and Lifestyle, AIBL)通过长时间的研究1100名60岁以上的受试者来确定哪些生物标志物、认知特点以及健康和生活方式等因素决定了AD的后续发展。加拿大等多个国家[5]也在进行着相似的研究。而在这些神经影像学对AD的研究之中，MRI起着极为重要的作用。

本文的主要目的是要讨论MRI在AD中的研究现状，及其未来的潜在临床应用。

二 MRI在AD早期诊断中的应用

目前，已经有大量的研究关注于AD的早期诊断，AD的神经影像标志物是非常关键的一个研究点。下文将详细介绍几种MRI图像的标记物。

（一）结构MRI

AD是一种渐进性脑退行性疾病或综合症，最早的症状表现为记忆障碍。颞叶中的结构由于其在长期记忆的形成中的关键作用，一直在AD的研究中被受关注。颞叶的结构中，海马萎缩是AD退化最早的结构，也是研究AD的最好的结构标志物。目前，AD和MCI患者中海马体积的异常是研究界公认的AD早期诊断和疾病状态的重要指标。Kim等人的研究[6]发现，AD患者双边海马体积均出现减少。而Cavedo等人的研究[7]也证实了海马体积的萎缩可以作为区分AD患者组和健康组的标志。更有学者针对AD患者海马体积的形态学改变进行了相关研究[8]，并发现相较于正常人，AD患者海马CA1和下托子区出现了显著性萎缩。Leung等人的研究[9]发现MCI患者若出现海马体积加速萎缩，将意味着该患者的病情即将进展为AD。海马体积作为标志物已被应用到AD的相关研究中超过20年之久，但直到2011年，欧洲AD神经影像研究院正式出台手绘海马体积的标准[10]，此协议有助于实现海马容量自动化分析。通过对海马体积进行磁共振成像，我们可以判断出海马体积是否正常，进而对AD的早期诊断提供帮助。

AD早期阶段，位于海马腹侧的内嗅皮层就会出现神经元丢失和神经元缠结，这种病理变化随着病情的加重逐渐扩展至海马及其周围结构，因此内嗅皮层与海马具有丰富的纤维联系。同时，内嗅皮层厚度与认知功能和病情发展显著相关，Velayudhan等人的研究[11]表明，AD患者内嗅皮层厚度明显少于MCI患者和正常人，患者病情随着内嗅皮层厚度的减少而变得严重，在随后的一年中认知能力也会随之严重下降。因此内嗅皮层厚度的异常，亦可作为AD敏感性的预测指标。

作为疾病进展的一个纵向标记，全脑体积分析也被应用到AD的研究之中。Sluimer[12]等人通过实验测得参与者全脑体积及全脑萎缩率。实验发现，全脑萎缩率与认知下降密切相关。表现为全脑体积参数AD患者组最小，MCI患者组、潜在患者组、和正常人组没有明显区别。全脑萎缩率参数AD患者组高于MCI患者组，MCI患者组高于潜在患者组和正常人组。此外该实验还发现无痴呆症状的正常人若出现较高的全脑萎缩率，那么该人很有可能进展为痴呆患者。Shaffer等人[13]用independent component analysis (ICA)方法分析了来自ADNI的MCI患者的全脑结构MRI，研究发现由MCI转换成AD的患者相对非转换者而言，在双边内侧颞叶、后外侧颞叶和前额叶出现萎缩。自动化算法如基于体素的形态学测量(voxel based morphometry，VBM)[14]能够显示脑组织形态学上的改变，为AD的早期诊断、预后评估提供重要信息。

（二）DTI

在AD的早期研究中，灰质是受病情影响的主要结构，而近年来对白质的研究发现，白质亦受到影响[15]。最近，ANDI已将扩散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)正式列为识别AD的敏感标志物。DTI是一种有效测量各向异性组织中水分子在不同方向上扩散程度的方法，可无创性的反映活体组织微观特征，发现白质异常，它可以从髓鞘或轴突完整性的受损程度和白质各向异性的降低程度两个方面反映AD白质结构病理状态的影像改变，显示白质纤维束的紧密程度。因此DTI实现了标准MRI技术无法实现的功能。在过去的十年中，这种探究白质微体系结构和完整性的领先技术被广泛的应用到AD和MCI的研究中[16,17]。其中值得关注的几个重要参数有FA（部分各向异性）值，MD（平均扩散）值，RD(径向扩散)值，A×D（轴向扩散）值。最新的一些研究如Nir[18]和Zhang[19]等人的研究表明DTI参数可能有助于AD的诊断。FA是研究、应用最为广泛的DTI参数，直接反映沿轴突水分子扩散的受阻情况，FA值随白质纤维束受损程度的增加而降低，是反映纤维完整性的标志物[20]。研究发现[21]，AD患者的穹窿、扣带和下纵束的FA值降低。亦有研究[22]表明FA值可以预测患者病情转变从而辅助进行早期临床干预。MD是反映水分子在各个方向上的平均扩散率，若MD值增加，则表明白质受损。Kantarci等人的研究[21]证实AD患者的内侧颞叶、颞叶和顶叶均出现MD值升高现象。A×D是反映平行于轴突纤维的扩散率，RD反映垂直扩散率。据研究[18]显示，这些扩散率(MD, RD, A×D)的测量能够发现不同程度MCI患者之间的细微差距，而这一点是测量FA值所无法实现的。所以，DTI不仅能够为AD的发现提供更多的生物标记物，而且能够从时间及空间的层面反映出AD患者白质纤维病变的发展，因此，DTI的参数可作为影像标记物在未来应用于诊断。

（三）fMRI

功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)，是一种可无创性研究神经活动的方法。近年来的一些研究成果已经能够利用fMRI在认知障碍发生之前检测到大脑的功能性异常。患者的认知能力可以利用基于某种特殊任务的fMRI检测，这一点与大脑功能的完整性密切相关。事实上，通过基于任务的血氧合水平依赖fMRI(blood oxygenation level dependent fMRI,BOLD -fMRI)信号，一些研究[23]已经成功的预测了MCI向AD的转换过程。Raichle等[24]提出人脑静息态下存在默认网络(default model network, DMN)。DMN的功能活动与情景记忆和认知等过程相关。与基于认知任务的fMRI相比,静息态下的fMRI由于不需要被试执行特定的任务，可操作性好，所以更适于认知受损的病人。而Li等人进行的关于aMCI患者DMN的研究[26]中发现，MD-aMCI(multiple domainamnestic mild cognitive impairment)患者较正常人的静息态自发性低频振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)在后扣带回、楔前叶区域出现降低，而在前扣带回、海马旁回和海马区域出现升高现象，Jin等人的研究[27]也得到了近似的结果，证实了AD患者的DMN的神经活动出现异常。

（四）大脑连接组分析

脑连接组可以生动地再现大脑内多个神经元、神经元集群及脑区相互连接构成的庞杂的大脑网络间的作用模式，改变长久以来学术界研究大脑的方式。由把大脑当作是离散的解剖单元进行研究转变为由彼此纵横交错连接的复杂网络统一整体进行研究，为AD的研究提供了全新的视角[28]。

Lo等人发现[29]AD患者的白质网络具有小世界特征。相对于健康人，其特征路径长度增加，全局效率下降。舒妮等人[30]发现MCI患者网络的拓扑特征和认知功能间存在显著相关。柏峰等人[31]的研究表明，MCI患者的脑网络呈现出网络强度降低、全局效率下降、最短路径增加等一些特征。Prescot等人[32]发现 AD患者脑网络拓扑结构的改变和大脑内β淀粉样蛋白的增加高度相关，并且这种相关早在在AD的临床前阶段就出现了。贺永等人[33]基于AD患者的皮层厚度信息构建的网络显示AD患者左右脑顶叶区域之间的皮层厚度相关性显著减弱，而颞叶外侧、扣带回以及额叶内侧区域之间的皮层厚度相关性却显著增强。

三 总结与展望

MRI对AD的研究也在不断的发展与演变之中。新型的7TMRI系统开始被运用在AD的研究之中[34]。海马是检测AD疾病和监测AD病情发展的重要区域。研究表明，海马子域分析，较原有的海马体积测量方法，具有更高的敏感性。利用7TMRI能显示更细微的解剖细节这一特征，针对海马子域分析，研究人员做了相关实验。如Wisse等[35]将海马区分割为ERC, SUB, CA1, CA2, CA3和CA4等海马子域。在海马子域CA1区，Kerchner等[36]发现了神经纤维萎缩，因其发生在AD早期，故可认为CA1区可作为AD早期诊断的标志物。随着7TMRI在AD中的不断应用，它可为AD的研究带来了相当可观的发展与进步。如研究人员利用7TMRI发现了细微的大脑皮层组织变化[37]等,这样的研究结果是3TMRI无法实现的。同时，高场强的磁共振显微成像也被用于在AD动物模型的研究之中[38]，用于临床前试验药物作用的有效性检测。

在MRI研究AD方面，仍需不断的研究和创新。在AD的早期诊断和预后评估中，除了磁共振结构与功能图像外，CSF Aβ42、t-tau、p-tau181p、FDG-PET、C-PiB-PET等多种影像模式与生物标志物都有着各自的作用。在当前，仅仅采用一种影像模式或生物标志物都是不足够的。综上所述，关于对AD的早期诊断、预后评估目前还处在探索阶段，还有更多的工作需要继续，这项工作可能需要MRI与其它一系列的生物标志物和影像模式的互补融合来完成诊断，帮助患者摆脱AD的困扰。

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Research Advances of magnetic resonance imaging in Alzheimer’s disease

JIN Cong , LIN Lan*, FU Zhen-rong, ZHOU Zhu-huang, GAO Hong-jian, WU Shui-cai
(College of Life Science and Bioengineering, Beijing University of Technology, Beijing, 100124, China)

Neuropathological research consistently revealed the brain to undergo degenerative changes in Alzheimer’s disease (AD) and it has become one of the main diseases that threats the healthy of the elderly people. There is an urgent need to study the development of AD and improve its treatment. Magnetic Resonance Imaging (MRI) are now widely used in the studies of AD and it provides the potential for detect the functional and anatomical change related to disease. This review illustrates current research and possible future directions of MRI as an important biomarker for the early diagnosis and prognosis of AD.

MRI; Alzheimer’s disease

林岚：北京工业大学生物医学工程系，副教授。2006年于美国亚利桑那州立大学获得生物工程博士学位。2006年-2011年在美国亚利桑那州立大学和亚利桑那大学从事神经影像学方面的研究工作。运用现代神经图像处理与分析方法对健康人大脑的认知储备及阿兹海默症的发生、发展过程进行研究。共发表论文60余篇，其中12篇文章被SCI/EI检索收录。现系【美】神经科学学会会员、【美】亚利桑那老年痴呆研究中心会员及【美】Mcknight大脑研究学会会员。多年来还作为课题负责人和主要参与者参与完成了一项北京市自然科学基金，两项亚利桑那州基金,多项NIA(美国国家老年研究院基金)项目和NIH(美国国家卫生研究院基金)项目。

北京市自然科学基金（7143171）资助。

*通讯作者： 林岚，副教授。