重复经颅磁刺激和θ节律刺激治疗卒中后忽视的Meta分析

张 婧 雷 霖 贺菲菲

首都医科大学宣武医院神经内科 北京 100053

卒中后视空间忽视是急性右半球脑卒中的常见并发症，其发病率高达43%［1］，因其存在潜在的定位障碍，降低患者的反应力，一定程度上影响了卒中康复，提高了卒中的死亡／残疾率［2-3］，但现有的治疗方案对卒中后忽视的效果并不理想［4］。

近年来，重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作为一种新型安全无创的物理治疗方法，越来越多的应用于神经疾病领域，由于其在卒中后康复、帕金森病、偏头痛、多发性硬化、抑郁等多种神经精神疾病的治疗中显示出有效性和安全性，被称为21世纪神经精神科领域一项重要的研究和治疗工具［5-7］。经颅磁刺激的作用原理是将与刺激仪连接的绝缘线圈固定在头皮上，在刺激仪瞬间放电时，线圈周围产生强度局部磁场，该磁场透过头皮和颅骨，进入一定深度，改善皮层的兴奋性，低频rTMS（＜5 Hz）有抑制局部神经元活动的作用，使局部皮质兴奋性降低；高频rTMS（5～20Hz）有易化局部神经元的作用，可使局部皮质兴奋性增加［8］。θ节律刺激（theta burst stimulation，TBS）是模式化的rTMS，可分为间歇性TBS（intemittent TBS，iTBs）和连续性TBs（continuous TBs，cTBs），其作用原理同rTMS基本相同，但cTBS一般作用于健侧，通过平衡健侧M1区的兴奋性，从而改善患侧功能。其rTMS区别在于，TBS在20～190s内即能诱发皮质兴奋性改变，缩短了刺激时间，较之rTMS，其对皮层的影响作用较持久［9］。

目前，rTMS和TBS已广泛应用于神经精神疾病中，尤其是卒中后各种功能的康复，2014年的循证医学指南也给予相应高等级的推荐［5］，但在卒中后忽视的治疗中，尚无相关的循证医学证据。

现有较多的rTMS和TBS治疗卒中后忽视的临床试验发表，证明其安全性，但其有效性却存在争议。本研究采用Cochrane系统评价方法，对于rTMS和TBS治疗卒中后的忽视临床试验进行系统评价，并进行Meta分析，为其疗效和安全性提供可靠的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究设计：前瞻性对照试验（包括已发表和未发表文献）。

1.1.2 患者类型：符合全国第4届脑血管病学术会议制定的脑卒中诊断标准［10］，或符合WHO卒中诊断标准［11］，所有患者还必须存在由本次卒中所致的偏侧视空间忽视。

1.1.3 干预措施：①rTMS／TBS与假刺激组（：2组其他治疗一致）；②rTMS／TBS＋其他治疗与单用其他治疗对照。其他治疗定义为除rTMS／TBS外的任何其他药物和非药物治疗，试验组和对照组所用的其他治疗应该一致。rTMS的频率可以为高频或低频，TBS可以为cTBS或iTBS。

1.1.4 结局指标：采用下列一项或多项疗效判定指标的试验均被纳入。主要结局指标：随访期末（至少随访3个月）的各种忽视量表的的变化或改善。次要结局指标：①治疗结束或随访期末神经功能缺损变化或改善情况（如国内外各种神经功能缺损量表评分的改善）。②不良事件：头痛、眩晕、烧灼感、一过性失眠等，治疗过程中的癫痫被定义为严重不良事件。③治疗开始2周内以及随访期末各种原因的死亡。④生存质量评价。

1.2 检索策略 计算机检索PubMed（1966～2015.01）、EMbase（所有年限～2015.01）、Ovid Cochrane对照试验中心数据库（CENTRAL，2015年第1季度）、中国生物医学文献数据库（CBM，1978～2015.01）、中国期刊全文数据库（CNKI，1980～2015.01）、CNKI世纪期刊（1979～2015.01）、中国科技期刊全文数据库（VIP，1989～2015.01），手工检索相关资料及各论文参考文献目录。

1.3 数据收集 使用文献管理软件合并检索结果并剔除重复文献，通过阅读文题和摘要排除明显不相关文献，再阅读全文进一步筛检出符合纳入标准的文献。使用统一的数据提取表提取数据，并按照Cochrane系统评价手册进行质量评价（包括随机序列的产生、分配隐藏、盲法、结局资料的完整性等）。数据收集和分析由两位研究者独立完成并互相核对，如有分歧，通过讨论或由第三位研究者协助解决。

2 结果

2.1 纳入试验特征 共检索出相关文献46篇，排除43篇不符合纳入标准的试验，最终纳入3个试验［12-13］，共69例患者，该3个试验分别在意大利、中国和美国进行，并对2组的基线情况（包括年龄、性别或病情严重程度等）进行了比较（见表1）。3个试验包含2个［12-13］随机双盲假刺激对照试验和1个非随机假刺激对照试验，3个试验中对照组均给予假刺激治疗，试验组1个采用rTMS治疗［13］，其他2个［12］采用cTBS治疗，2组的其他治疗包括脑血管病常规治疗。4个试验均采用忽视评定量表不同，1个试验［13］进行生活质量评定，3个试验均无严重不良反应的报道，1个试验对治疗不良反应进行报道，所有试验均未进行治疗后的随访。

2.2 质量评价 3个试验中，2个试验为随机双盲假刺激对照试验，虽采用双盲，但均未描述随机方法和是否采用随机隐藏，故存在潜在的选择性偏倚和测量偏倚。所有试验未进行随访，故缺乏长期的疗效评定指标。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 疗效及安全性分析

2.3.1 治疗期末忽视的改善情况：3个试验（69例患者）均评价了治疗前后忽视的改善情况，三个试验所应用的评估量表不同，和对照组相比，改善治疗末的抑郁状况优于对照组［SMD＝-2.61，95%CI（-4.70，-0.52）］（图1），差异有统计学意义，但异质性较大（I2＝87%，P＝0.01）；同时，该分析显示，2个［13］采用忽视评估量表评定cTBS治疗后忽视的改善情况，cTBS组优于对照组，差异无统计学意义［SMD＝-2.53，95%CI（-5.96，0.90），P＝0.15］。分别采用相同量表比较治疗期末忽视的改善程度显示：2个［14-15］采用LBT量表评估治疗期末忽视改善的（40例患者）Meta显示：治疗组优于对照组，差异有统计学意义［MD＝-18.66，95%CI（-29.75，-7.57），P＝0.001］（图2），而2个［13］使用SCT量表评估治疗期末忽视改善的（40例患者）Meta分析显示：治疗组优于对照组，差异有统计学意义［MD＝-23.73，95%CI（-45.39，-2.08），P＝0.03］（图3）。

2.3.2 神经功能缺损改善情况：无临床试验评估神经功能缺损的改善。

2.3.3 不良反应：纳入研究中均未发生严重不良反应事件，有1个试验（22例患者）报道了治疗过程中的不良反应，22例患者中有2例发生不良反应，均为一过性头痛，均发生在治疗组，结果显示差异无统计学意义［RR＝5.0，95%CI（0.27，93.55），P＝0.28］。

2.3.4 死亡与生存质量评价：纳入研究在整个治疗期间均未发生死亡，1个试验［13］（18例患者）进行生存质量评价，分析结果显示：治疗组治疗期末生活质量的改善优于对照组，差异有统计学意义［MD＝12.50，95%CI（4.98，20.02），P＝0.001］。

图1 采用不同的忽视评定量表评定治疗末忽视改善的Meta分析

图2 采用LBT量表评定治疗末忽视改善的Meta分析

图3 采用SCT量表评定治疗末忽视改善的Meta分析

3 讨论

纳入试验中，1个试验的患者为缺血性卒中［12］，余为出血或缺血性卒中，上述文献缺乏对于卒中类型进行亚组分析，无法判定上述刺激对那种类型的卒中更敏感。

纳入文献的样本量为20～27例，均属于小样本单中心试验，故存在潜在的选择偏倚，所有随机对照试验文献对于随机方法、分配隐藏方法、盲法均未给出清晰的描述，故存在潜在的测量偏倚。

rTMS和TBS作为一种治疗神经疾病的无创安全的新技术，其疗效的持久性存在争议，纳入的试验均未进行至少3个月的长期随访，故对于远期疗效尚不能得出结论。

综合3个试验的治疗期末的忽视改善的Meta分析显示，总体上，治疗组优于对照组，差异有统计学意义，但亚组分析cTBS组和rTMS组和对照组相比，rTMS优于对照组，差异有统计学意义，而TBS组和对照组相比，差异无统计学意义，但上述分析所基于的样本量较小，分析结果可能受样本量的影响。所有试验未报道严重不良反应（如癫痫）的发生，唯一的不良事件为一过性头痛，且2组对比无显著差异，故本研究提示rTMS和cTBS临床应用安全。

综上所述，基于当前证据，rTMS和cTBS能安全有效改善急性缺血性卒中后忽视，且不良反应少，但总体样本量小，缺乏神经功能改善、生活质量评定、远期预后等观察指标，尚需进一步的多中心、高质量、大样本的研究。

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