抗NMDA受体脑炎11例分析

邓文静 张运周 李 梦 李佳佳 王昭旖 滕军放

1）郑州大学第一附属医院神经内科 郑州 450052 2）首都医科大学宣武医院神经内科 北京 100053

1 资料与方法

1．1 一般资料 选取2013-08—2014-08在郑州大学第一附属医院和首都医科大学宣武医院神经重症监护病房住院的抗NMDA 受体脑炎患者共11例，女9例，男2例；年龄14～39岁，平均23．5岁。所有患者均有不自主运动和精神行为异常，10例以精神行为异常为首发症状，8例合并癫痫发作，4例合并低通气，需呼吸机辅助呼吸。脑脊液细胞正常或轻度升高，糖、氯化物和蛋白均正常，1例脑脊液麻疹病毒抗体阳性。所有患者脑脊液NMDA 受体抗体阳性，1 例患者血清NMDA 受体抗体阴性。脑电图显示正常或慢波，头颅MRI基本正常或在颞叶内侧面、丘脑等显示轻度异常信号。肿瘤筛查中3例合并畸胎瘤，1例发现卵巢囊肿，余未见阳性发现。合并畸胎瘤患者均给予手术切除，所有患者均给予丙种球蛋白或血浆置换等治疗。临床资料见表1。

表1 11例抗NMDA 受体脑炎的临床资料

1．2 方法 总结11 例抗NMDA 受体脑炎患者的临床表现、辅助检查结果，包括血清和脑脊液NMDA 抗体受体、头颅MRI、脑脊液、脑电图。观察患者治疗和预后情况。

1．3 结果 4例症状明显减轻至消失，6例好转，1例未见变化。

2 讨论

边缘叶脑炎是一类炎症性疾病，主要累及颞叶海马等边缘系统结构。边缘叶脑炎的概念在1968年被Corsellis等［1］首次提出，并被认为是一种与肿瘤相关的疾病。2005年，Vitaliani等［2］首次报道了4位患畸胎瘤的女性患者，其共同表现为癫痫发作、精神障碍、通气不足。并在患者的血清和脑脊液中发现了不明抗原，主要表达在海马神经元细胞膜上。2007年，Dalmau等［3］同样报道了此类患者，并发现了表达在海马和前额叶神经细胞的抗体为抗NMDA 受体抗体，首次命名了抗NMDA 受体脑炎。

本研究11例患者中女9 例（82%），年龄14～39 岁，平均23．5岁。肿瘤筛查中3 例合并畸胎瘤，1 例发现卵巢囊肿，余未见阳性发现。此结果与Titulaer MJ［4］报道一致。Titulaer MJ研究发现抗NMDA 受体脑炎以12～45岁的女性为主。该病准确发病率不详，英国有关脑炎的多中心调查结果发现在免疫相关脑炎中，抗NMDA 受体脑炎占第2位，占所有脑炎患者的4%，可见该病长期被误诊。

所有患者均表现不自主运动和精神行为异常，10例患者以精神行为异常为首发症状。因其突出的精神行为异常，约77%的病例首先就诊于精神心理科，很多病例被误诊为新发的精神分裂症或双相型情感障碍，本研究中3例患者首先就诊于精神科。8例合并有癫痫发作，表现为全面发作和复杂部分性发作。因有精神行为异常和癫痫发作，也容易被误诊为病毒性脑炎。研究表明［5］，儿童患者最常见和最初的症状是行为异常和癫痫发作，成年患者中，最常见的症状为精神行为异常。成年男性患者多以部分性癫痫发作起病，平均12 d后出现精神或认知方面的症状，女性患者很少以癫痫发作作为首发症状，其癫痫发作类型多为全面性发作且很快出现行为和精神方面的症状。患者的不自主运动以口面舌不自主运动为主，可见四肢震颤强直等肌张力障碍，可呈蜡状僵直或怪诞动作，可见眼球异常运动。合并口面舌不自主运动可见唾液分泌增多等自主神经功能紊乱表现。患者可能同时出现复杂部分性癫痫发作和运动障碍，可依据发作持续时间、发作时是否在睡眠中和脑电图进行鉴别。4例患者合并低通气，需呼吸机辅助呼吸。典型的抗NMDA 受体脑炎临床表现分5期，前驱期：类似流感样症状。精神病期：包括行为和性格改变、偏执、幻觉、烦躁、攻击倾向以及自伤行为。此期可出现癫痫发作。无反应期：反应减弱或反常、意识障碍、睡眠障碍等症状，可出现中枢性肺通气不足，一些病人经常保持缄默且蜡状僵直，或者不能活动。不随意运动期：最常见为口面舌不自主运动。逐渐恢复期：大多数患者逐渐康复，少数遗留严重残疾或死亡。

本研究中患者脑脊液细胞正常或轻度升高，糖、氯化物和蛋白均正常，1例脑脊液麻疹病毒阳性。所有患者脑脊液NMDA 受体抗体阳性，1例血清NMDA 受体抗体阴性。脑电图显示正常或慢波，头颅MRI基本正常或在颞叶内侧面、丘脑等显示轻度异常信号。其他研究也发现本病头颅MRI常无特异发现，约1／3患者可在小脑、大脑皮质、海马、岛叶、脑干等区域见轻微强化。接近30%患者脑电图显示一种特殊形式：“异常δ刷”，类似于早产儿脑电可见的beta-delta复合波［6］。血清和脑脊液抗体检测对诊断有重要意义，本研究中11例患者脑脊液抗NMDA 受体抗体均为阳性。伴有肿瘤的患者其抗体滴度通常较高，且随着病情的恢复，其抗体滴度有下降。有报道称15%的患者血清抗体检测阴性。

本研究中合并畸胎瘤患者均给予手术切除，所有患者均给予丙种球蛋白或血浆置换等治疗。4例症状明显减轻至消失，6例症状好转，1例症状未见变化。在免疫治疗中，目前一线治疗包括丙种球蛋白冲击治疗，糖皮质激素应用和血浆置换疗法。二线治疗包括免疫抑制剂环磷酰胺和（或）妥昔单抗。当一线免疫治疗失败后，二线免疫治疗往往有效。Titulaer MJ等［4］报道，部分患者需要长达18个月才得到恢复；复发率12%，复发更多见于未检测出伴有肿瘤的患者，在24个月中病死率为7%。晚发型抗NMDA 受体脑炎（＞45岁）患者多为男性，肿瘤发病频率较低，往往延误诊断及治疗，临床预后更差。有研究通过多因素分析显示［7］，低年龄、早期治疗、不需重症监护治疗及更长的随访期与更好的临床预后相关。

总之，抗NMDA 受体脑炎的诊断与治疗需要不同专业的临床医生包括精神病学、神经病学、肿瘤学、神经肿瘤学、免疫学、康复医学以及重症监护医护人员等多学科综合医疗小组的共同合作，从而使疾病缓解最佳化。

［1］Corsellis JA，Goldberg GJ，Norton AR．Brain，”Limbic encepha-litis”and its association with carcinoma［J］．1968，91（3）：481-96．

［2］Vitaliani R，Mason W，Ances B，et al．Paraneoplastic encephalitis，psychiatric symptoms，and hypoventilation in ovarian teratoma［J］．Ann Neurol，2005，58（4）：594-604．

［3］Dalmau J，Bataller L．Limbic encephalitis：the new cell membrane antigens and a proposal of clinical-immunological classification with therapeutic implications［J］．Neurologia，2007，22（8）：526-537．

［4］Titulaer MJ，McCracken L，Gabilondo I，et al．Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis：an observational cohort study［J］．Lancet Neurol，2013，12（2）：157-165．

［5］ViaccozA，DesestretV，DucrayF，etal．Clinical specificities of adult male patients with NMDA receptor antibodies encephalitis［J］．Neurology，2014，182（7）：556-563．

［6］Schmitt SE，Pargeon K，Frechette ES，et al．Extreme delta brush：a unique EEG pattern in adults with anti-NMDA receptor encephalitis［J］．Neurology，2012，79（11）：1 094-1 100．

［7］Titulaer MJ，McCracken L，Gabilondo I．Late-onset anti-NMDA receptor encephalitis［J］．Neurology，2013，81（12）：1 058-1 063．