28例副肿瘤风湿综合征的临床分析及文献复习

苏清芳 曾玮 吴广明

首都医科大学附属北京潞河医院风湿免疫及老年病科，北京101149

28例副肿瘤风湿综合征的临床分析及文献复习

苏清芳#曾玮 吴广明

首都医科大学附属北京潞河医院风湿免疫及老年病科，北京101149

目的探究风湿病与恶性肿瘤的相关性，以减少伴风湿病的恶性肿瘤的漏诊。方法选取以风湿症状为突出表现的副肿瘤风湿综合征患者28例，收集患者的临床资料，并分析其临床表现、实验室检查及影像学检查结果、拟诊风湿性疾病类型和原发肿瘤类型。结果风湿症状以多关节肿痛、肌肉疼痛最为常见，抗核抗体阳性率为28.6%，抗体滴度均较低且未见特异性抗体，类风湿因子阳性率为14.3%。28例副肿瘤风湿综合征患者中可见到多种风湿病表现，初次诊断以骨关节炎（8例）和骨质疏松（5例）居多，骨质增生、皮肌炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征各2例，硬皮病、风湿性多肌痛、缓和性对称性血清阴性滑膜炎伴可凹性水肿、纤维肌痛综合征及痛风各1例。罹患肿瘤中以血液系统肿瘤为主，为15例（53.6%），实体瘤共13例（46.4%）。结论多种恶性肿瘤可出现风湿病表现，对于风湿病难以解释的临床表现、常规治疗效果差者，即使有抗体阳性，也要警惕恶性肿瘤的可能，副肿瘤风湿综合征可为隐匿性肿瘤提供早期诊断的临床线索。

风湿症状；风湿病；肿瘤；副肿瘤风湿综合征

Oncol Prog,2015,13(4)

结缔组织病与肿瘤关系密切。国内外多项研究已证实风湿病患者罹患肿瘤的风险会增加[1]，尤其以多发性肌炎/皮肌炎患者多见，部分结缔组织病在发病前、诊断时及发病多年后被诊断为恶性肿瘤。恶性肿瘤骨转移多有骨关节疼痛；而有些恶性肿瘤患者会同时出现骨关节肌肉症状，甚至以风湿样症状作为首发表现[2]，此种疾病被称为“副肿瘤风湿综合征”（paraneoplastic rheumatic syndromes，PRS）或“癌性风湿症”（rheumaticmanifestations of cancer）。副肿瘤风湿综合征患者的风湿性表现与各种实体瘤和血液系统肿瘤的特性相关，比如肺癌患者的肥大性肺性骨关节病以对称性骨膜炎、关节炎和杵状指（趾）为主要表现，关节病表现轻重不一，从轻微的关节痛到弥散性多关节炎均可见到。某些血液系统肿瘤（如白血病、淋巴瘤）患者的瘤细胞也可直接侵犯骨及关节[3]，这类患者表现为急性不对称大关节炎；下肢为好发部位，疼痛严重，与体征不成比例，且常规抗风湿药物疗效不佳。副肿瘤风湿综合征是肿瘤引起的风湿性疾病样的临床表现的总和，其症状多为原发肿瘤引起，与肿瘤转移无关，由于其基础疾病——肿瘤常处于隐匿状态而不易被发现，因而与原发性风湿性疾病难以区别，易混淆临床诊疗并导致不良预后。

1 临床资料及方法

收集北京潞河医院2006年1月至2014年5月住院及门诊病例中以风湿样症状为首发或突出表现，最终通过病理学及影像学等检查被诊断为恶性肿瘤的患者资料共28例。其中男性17例，女性

11例，年龄在29～82岁，≥60岁的患者18例，病程为8个月至5年。分析患者的首要临床表现、实验室检查（包括抗核抗体、类风湿因子、血沉、C反应蛋白、肿瘤标志物等）结果、影像学检查结果、拟诊风湿病种类、原发肿瘤的类型。排除标准：恶性肿瘤骨关节转移出现骨关节症状的患者，原发于骨关节部位的肿瘤患者。

2 结果

2.1 首要临床表现

副肿瘤风湿综合征患者以多关节疼痛为主，多不对称，为隐痛，可伴有肌肉疼痛及肌无力，关节肿胀较轻，晨僵时间较短，受累部位的X线及CT影像检查正常，用非甾体类消炎药和糖皮质激素治疗开始时可缓解疼痛，但随着病程进展，疼痛逐渐加重，需要吗啡类镇痛药物。针对原发肿瘤的内科治疗或者手术切除肿瘤后疼痛可缓解。28例患者中：颈肩痛5例，腰腿痛6例，骶髂部疼痛2例，膝关节痛6例，踝关节痛2例，腕关节痛2例，头骨压痛2例。其中单关节疼痛伴或不伴肿胀7例，多关节疼痛伴或不伴肿胀15例。多发淋巴结增大5例、口干眼干3例，反复口腔溃疡2例、干咳4例，肌肉疼痛1例，肌无力1例，皮疹1例，浆膜腔积液1例、蛋白尿1例、伴雷诺现象1例，肿瘤家族史3例。患者均有不同程度的全身症状，其中低热、盗汗及乏力共26例，食欲减退及消瘦共21例。

2.2 实验室检查

免疫学检查抗核抗体结果为阳性者有8例，阳性率为28.6%，但是滴度较低，为1∶（40～80），且无1例出现特异性抗核抗体（如抗ENA抗体和抗dsDNA抗体）。类风湿因子滴度升高4例，阳性率14.3%，入组患者的滴度均较低，仅1例滴度较高达102 U/m l。血沉升高23例，阳性率82.1%，其中血沉＞100mm/h共9例且抗风湿治疗回落不明显。C反应蛋白升高27例，阳性率96.4%。肿瘤标志物升高19例，阳性率67.9%。

2.3 影像学检查

所有患者中，X线片示椎间盘突出者5例，椎体骨质增生4例，膝关节骨质增生6例，腕关节及指间关节骨质增生3例。骨密度测定示轻、中度骨质疏松3例，重度骨质疏松4例。超声等影像学检查示胸腔积液2例，腹腔肿块影2例。CT扫描示肺部肿块影6例，前列腺增大/包块影3例，肝、肾、食管及甲状腺占位各1例，各部位淋巴结增大14例；扁平骨溶骨性、穿凿样改变4例。

2.4 诊断依据

依据病理组织学检查（包括骨髓穿刺及骨髓活检、穿刺物涂片及脱落细胞学检查）诊断原发肿瘤的患者有21例，依据B超、CT、MRI诊断6例，PET-CT诊断1例。

2.5拟诊风湿性疾病类型

初次诊断的风湿性疾病有：骨关节炎8例（28.6%），骨质疏松5例，骨质增生3例，皮肌炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征各2例，风湿性多肌痛、缓和性对称性血清阴性滑膜炎伴可凹性水肿、纤维肌痛综合征及痛风各1例，且此28例患者经常规镇痛药、糖皮质激素及免疫抑制剂治疗后效果欠佳。

2.6 原发肿瘤类型

以风湿样症状为首发表现的原发肿瘤（副肿瘤风湿综合征）的28例患者中：血液系统肿瘤15例（53.6%），其中多发性骨髓瘤6例，淋巴瘤6例，白血病3例；实体瘤共13例（46.4%），其中肺癌4例，前列腺癌2例，乳腺癌2例，结肠癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、肝癌、肾癌各1例。

3 讨论

副肿瘤风湿综合征的总体发生率较低，目前风湿病与肿瘤的相关性研究以个案报道或小样本的回顾性研究为主。关于副肿瘤风湿综合征的发生率文献报道不一。Rugienė等[4]对3770名恶性肿瘤患者进行的一项大型队列研究发现副肿瘤风湿综合征的发生率为2.65%（95%CI：0.21～3.20），在老年男性患者中更为常见，以副肿瘤性关节炎为多，尤其是急性不对称性关节炎，不典型雷诺综合征及风湿性多肌痛也较为常见，并且与泌尿系统肿瘤相关。Solans-Laqué等[5]报道副肿瘤风湿综合征的发生率为7.3%。Racanelli等[6]的研究发现7%～10%的肿瘤患者有肿瘤风湿综合征的表现，以炎性肌病、血清阴性类风湿关节炎和某些非典型性血管炎最常见，副肿瘤性硬皮病、狼疮样综合征、结节性红斑、筋膜炎、脂膜炎和不典型雷诺综合征及不典型风湿性多肌痛亦有报道，通常经手术切除肿瘤及内科治疗后风湿症状得以改善。Solans-Laqué等[5]发现副肿瘤风湿综合征患者以皮肤血管炎、类风湿关节炎样症状、系统性红斑狼疮或狼疮样症状及皮肌炎表现为主。本研究中患者的风湿病表现以不对称性多关节肿痛为主，可伴有肌肉疼痛及肌无力、口干眼干，淋巴结增大、皮疹、偶见雷诺现象，结果与上述研究结果类似。

张文等[7]发现恶性肿瘤患者伴随的风湿病表现以血管炎（5.0%）居多，其次分别为未分化结缔组织病、皮肌炎、脊柱关节病、系统性红斑狼疮、成人斯蒂尔病、类风湿关节炎、风湿性多肌痛、复发性多软骨炎、缓和性对称性血清阴性滑膜炎伴可凹性水肿、脂膜炎。本研究结果中患者初始拟诊风湿病以骨关节炎、骨质疏松为主，骨质增生、皮肌炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、硬皮病、风湿性多肌痛、缓和性对称性血清阴性滑膜炎伴可凹性水肿、纤维肌痛综合征及痛风均可见到，与张文等[7]的研究稍有差异。以上差异可能与本研究入组的患者以中老年患者为主有关，出现的疾病多为老年患者的常见病、多发病，而且可同时合并骨质增生性改变比如关节Heberden结节、Bouchard结节，骨密度减低，类风湿因子滴度低等，使临床医生过于轻率的以此类常见病作为最终诊断，而未进一步明确。

同时，Solans-Laqué等[5]研究发现，与对照组相比，恶性肿瘤患者更易出现抗核抗体阳性（27.7% vs 6.4%），而且抗核抗体阳性的患者更容易出现骨骼肌肉症状或副肿瘤风湿综合征，但副肿瘤风湿综合征与ENA抗体及dsDNA抗体无相关性。本研究发现：8例（28.6%）患者抗核抗体呈阳性，但是滴度较低，为1∶（40～80），且无1例出现特异性抗核抗体（如抗ENA抗体和抗dsDNA抗体）。4例（14.3%）患者类风湿因子的滴度升高，其余入组患者的滴度均较低，与Solans-Laqué的研究相符。

李通等[8]研究发现伴副肿瘤风湿征的原发肿瘤以多发性骨髓瘤、肺癌及前列腺癌最为常见，其次为非霍奇金淋巴瘤、结肠癌、急性淋巴细胞白血病、乳腺癌。容易出现副肿瘤相关风湿综合征的肿瘤类型及分布部位均较广，并无哪一种肿瘤占绝对优势[7，9-10]，但也有学者认为淋巴瘤、白血病、肺癌、前列腺癌及肾癌等相对较常见[8]。本研究中，以风湿样症状为主要表现的恶性肿瘤以血液系统肿瘤为主，为15例（53.6%），其中多发性骨髓瘤6例，淋巴瘤6例，白血病3例；实体瘤共13例（46.4%），其中肺癌4例，前列腺癌2例，乳腺癌2例，结肠癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、肝癌、肾癌各1例。这与陈洁琳等、陈维广等[9-10]的研究结果类似，但考虑到本研究入组的病例数较少，尚需要进行大样本的研究。

Naschitz等[2]的研究发现存在潜在肿瘤的风湿病表现有：老年患者急性发作的非对称性或不典型的多关节炎及弥漫性骨痛，增生肥厚性骨关节炎，慢性或症状不典型的血管炎，对糖皮质激素反应差的顽固性嗜酸性筋膜炎，50岁以上发生雷诺现象或皮肤白细胞破碎性血管炎，急进性肢端坏疽，及Lambert-Eaton肌无力综合征等。本研究恶性肿瘤患者的风湿样症状也可以见到不典型多关节疼痛、肌炎等，且对糖皮质激素及常规非甾体抗炎镇痛药反应不佳。

副肿瘤风湿综合征的发病机制不明，一般认为与下列因素有关：①肿瘤细胞释放体液因子、异位激素、肽：如肺癌患者并发肥大性肺性骨关节病与血管内皮生长因子水平增高有关[11]。②T细胞调节功能障碍而过量表达细胞因子：如淋巴瘤及实体瘤患者高表达B淋巴细胞刺激因子，而类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和干燥综合征患者血清中B淋巴细胞刺激因子水平也明显升高[12-13]。③自身抗原诱导产生抗体或致敏淋巴细胞对正常组织发生交叉反应有关，而这些自身抗体及自身抗原抗体免疫复合物介导的炎症反应可导致风湿病。④B淋巴细胞恶性转化产生自身免疫抗体：如多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞性白血病患者的血清中含有类风湿因子、DNA抗体[14]。

综上，风湿病与肿瘤两者共存的表现形式有：风湿病继发肿瘤，恶性肿瘤以风湿病为首发表现即副肿瘤风湿综合征，恶性肿瘤骨转移表现为风湿样症状。当患者出现风湿病难以解释的临床表现，常规镇痛药或激素及免疫治疗效果差时，即使有抗体阳性，也要警惕肿瘤发生的可能。详细的病史询问、全面的体格检查、加强对风湿病患者的肿瘤筛查和随诊对早期发现肿瘤非常重要。

［1］Bojinca V,Janta I.Rheumatic diseases and malignancies [J].Maedica(Buchar),2012,7(4):364-371．

［2］Naschitz JE,Rosner I,Rozenbaum M,et al.Rheumatic syndromes:clues to occult neoplasia[J].Semin Arthritis Rheum,1999,29(1):43-55.

［3］Fam AG.Paraneoplastic rheumatic syndromes[J].Baillieres Best Pract Res Clin Rheumatol,2000,14(3):515-533.

［4］RugienėR,DadonienėJ,A leknavičius E.Prevalence of paraneoplastic rheumatic syndromes and their antibody profile among patients w ith solid tumours[J].Clin Rheumatol,2011,30(3):373-380.

［5］Solans-LaquéR,Pérez-Bocanegra C,Salud-Salvia A,et al.Clinical significance of antinuclear antibodies in malignant diseases:associ-ation w ith rheumatic and connective tissue paraneoplastic syndromes[J].Lupus,2004,13 (3):159-164.

［6］Racanelli V,Prete M,M inoia C,et al.Rheumatic disorders as paraneoplastic syndromes[J].Autoimmun Rev, 2008,7(5):352-358.

［7］张文,刘晓萍,史群,等.以风湿病症状为突出表现的恶性肿瘤28例临床分析[J].中华临床免疫和变态反应杂志,2007,1(2):180-184.

［8］李通,王建英.以骨关节痛为首发表现的老年恶性肿瘤63例临床分析[J].风湿病与关节炎,2013,2 (4):61-62.

［9］陈琳洁,李志军,范晓云.恶性肿瘤的风湿症样表现32例临床分析[J].中华风湿病学杂志,2005,9(2): 107-109.

［10］陈维广,梁鸿健,陈镭.以风湿痛为表现的恶性肿瘤60例[J].实用医学杂志,2006,22(13):1543-1544.

［11］Diedrich O,Meyer JM,Perlick L.Differential diagnosis of osteoarthropathia hypertrophicans[J].Z Orthop Ihre Grenzgeb,2001,139(2):168-173.

［12］Machy F,Tangye SG.The role of the BAFF/APRIL system in B cell homeostasis and lymphoid cancer[J]. Curr Opin Pharmacol,2004,4(4):347-354.

［13］Vincent FB,Morand EF,Schneider P,et al.The BAFF/ APRIL system in SLE pathogenesis[J].Nat Rev Rheumatol,2014,10(6):365-373.

［14］胡红华,程浩.副肿瘤相关性风湿综合征的研究进展[J].国际免疫学杂志,2011,34(2):123-126.

Clinicalanalysisof 28 casesof paraneoplastic rheumatic syndromesand a review of literatures

SUQing-fang#ZENGWei WU Guang-m ing
Departmentof Rheumatology and Geriatrics,Peking Luhe Hospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing 101149,China

ObjectiveTo investigate the probable association between rheumatic diseases and malignant tumors, improving the diagnosis of the disease.MethodA total of 28 patients w ith manifest rheumatic symptoms thatwere finally diagnosed as malignant tumor were adm itted,their clinical manifestations,laboratory tests,imaging findings and diagnosis regarding suspected rheumatic disease and primary tumor type were analyzed.ResultJoint and muscle pain was themost common symptom.The positive rate of anti nuclear antibody was 28.6%,the positive rate of rheumatoid factor was 14.3%,but the antibody titers were generally low and there was no specific antibodies in malignant tumors.A w ide variety of rheumatic manifestations were present,the most common initial diagnosis were osteoarthritis(8 cases)and osteoporosis(5 cases),followed by 2 cases each of hyperosteogeny,dermatomyositis and systemic lupus,rheumatoid arthritis,and Sjogren syndrome,then there was 1 case each of scleroderma,rheumatic polymyalgia,rem itting seronegative symmetrical synovitis w ith pitting edema(RS3PE),fibromyalgia syndrome and gout.The predom inant tumors were hematological cancers in 15(53.6%),and solid tumors in 13(46.4%).ConclusionMalignant tumorsmay have rheumatic manifestations.Patients w ith unexplained clinicalmanifestations,poor efficacy for treatment should also be alert to the possibility of malignant tumor even though there is positive antibody.Paraneoplastic rheumatic syndromes imply considerable clinical clues for early diagnosis of occult cancer.

rheumatic syndromes;rheumatic diseases;tumor;paraneoplastic rheumatic syndromes

R730.6

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.04.22

#通信作者（corresponding author），e-mail：danna169@sina.com

2015-04-30）