结直肠癌可切除肝转移灶的术前化疗文献复习

姜靖雯 陈学武

海南省中医院肿瘤科，海口570203

结直肠癌可切除肝转移灶的术前化疗文献复习

姜靖雯#陈学武

海南省中医院肿瘤科，海口570203

结直肠癌是常见的肿瘤之一，近一半的患者最终会发生肝转移，肝转移灶切除是唯一的治愈方法。对于评估为可切除的肝转移灶，由于其术后复发率高，患者生存时间并未有显著延长，术前影像学难以发现的肝内微小转移灶成为局部复发的重要因素之一。术前化疗可以减少微小转移灶，增加R0切除（完整切除）率，减少术后复发风险。但是，是否所有术前评估为可切除肝转移灶的结直肠癌患者均可以从术前化疗中获益仍存在争议。

结直肠癌；可切除肝转移灶；术前化疗

结直肠癌是较为常见的肿瘤之一。50%的结直肠癌患者最终会进展为肝转移。外科R0切除肝转移灶是唯一可治愈的方法。1995年至2010年间报道的肝转移灶R0切除后患者的5年生存率为30%～58%[1-4]。但是大部分患者，尤其是在发展中国家的患者就诊时已经发展为不可切除的肝转移灶，极大地降低了生存时间。近20年来，多个临床试验[5,6]已经证实了术前化疗可以将结直肠癌患者的不可切除肝转移灶转换为可切除转移灶，肝转移灶R0切除后患者的5年生存率为30%，10年生存率为17%～25%。因此，对于术前不可切除的肝转移患者，新辅助化疗联合手术及术后辅助化疗已经成为其标准的治疗方案。

自2008年Paw lic等[7]发表了结直肠癌可切除肝转移灶的新标准后，更多患者的肝转移灶被评估为可切除，但是由于术后复发率较高，患者的总生存时间并未较前有明显延长。术前影像学检查难以发现的肝微转移灶成为局部复发的重要因素之一。部分临床研究证实，对于可切除的肝转移灶，术前化疗可以减少微转移灶，增加R0切除率，减少术后复发风险[8-10]。另外，根据术前患者对化疗的反应情况也可以预测患者术后辅助化疗的疗效，对于选择患者术后辅助化疗方案具有一定的临床指导意义。但是，有部分关于可切除结直肠癌肝转移灶的术前化疗疗效的临床试验结果表明，患者并未从长期总生存时间中获益，加之化疗毒性及化疗期间有可能出现的疾病进展情况，目前对于术前评估为可切除的结直肠癌肝转移的患者，术前化疗仍未成为其标准治疗，对于是否应该使用术前化疗仍存在争议。

1 可切除肝转移灶的结直肠癌患者术前化疗的文献复习

2003年，Tanaka等[11]观察71例术前被评估为可切除的5个或5个以上肝转移灶的结直肠癌患者，术前化疗联合手术可使患者的3年生存率达到67%，5年生存率达到38.9%；明显高于单独手术的患者，其3年生存率为51.8%，5年生存率为20.7%，差异具有显著的统计学意义（P＝0.039）。2005年，Paw lic等[12]报道了术后切缘阳性的高危因素：肝转移灶大于3个、术前CEA≥200 ng/m l，并指出具有这些危险因素的患者更能从术前化疗中获益。2008年，Gruenberger等[13]报道了术前接受奥沙利铂为基础的XELOX和FOLFOX4化疗方案的患者，其化疗有效率为72%；化疗后所有的患者均接受了肝转移灶的R0切除，经术前化疗缓解的患者，其中位无进展生存时间达到24.7个月。2009年，来自于NCT 00168155[14]的Ⅱ期临床试验进一步证实了术前接受FOLFIRI方案化疗的患者，其中位无进展生存时间为24个月，中位生存时间为51.6个月，但是患者因使用伊立替康（CPT-11）后发生下肢静脉血栓的概率（34%）较高，该药被暂停使用，从而无法获得该研究的长期总生存数据。2009年，Chua等[15]综合分析23个有关结肠癌可切除肝转移灶的临床研究，共纳入患者3278例，进一步证实了对于结直肠癌可切除的肝转移的患者，术前化疗可有效延长患者的中位无疾病生存时间和中位总生存时间。2007年，EORTC 40983公布的研究结果[10]证实了围术期应用FOLFOX方案化疗联合手术相对于单独手术来说，可为术前评估为可切除肝转移灶的结直肠癌患者带来更长的无进展生存时间。

基于上述临床研究的阳性结果，尤其是大型临床试验EORTC 40983[9]第一阶段的研究结果，当时在一些国家，术前化疗被普遍应用于可切除的结直肠癌的肝转移患者。但是经过8.5年的随访观察，2013年来自EORTC 40983研究[16]的最新报道发现，前期报道的无进展生存时间延长并未转化为总生存时间的延长。这个结果的公布再次引发了可切除肝转移灶的术前化疗的研究热潮。

2 按危险因素分层研究可切除肝转移灶患者术前化疗获益情况的文献复习

由于EORTC 40983实验中入组的为肝转移灶小于或等于4个的患者，为进一步探究伴随不同危险因素的患者可能从术前化疗中获益的不同，Sorbye等[17]对EORTC 40983临床试验进行分层分析发现，中至高程度升高的CEA大于5 ng/m l、体能状态评分为0及BM I低于30围术期化疗的患者3年无进展生存时间延长；而转移灶个数与能否从围术期化疗中获益则无相关性。而该研究的阴性结果也可能与EORTC 40983研究的入组标准严格有关，使得参加该临床研究的患者本身即具有较低的复发风险及良好的预后。另外，其他一些致力于发现危险因素是否与术前化疗获益相关的研究也验证了EORTC 40983研究的推论。Adam等[8]入组131例肝转移灶≥4个并经外科评估为可切除的患者，术前给予FOLFOX或是FOLFIRI化疗，发现其1年、3年、5年的总生存率分别为86%，41%，28%，中位总生存时间达到30个月；对于化疗有效（缓解或稳定）的患者，接受肝转移灶切除后患者的5年中位总生存率为30%，5年无进展生存率为20%；该研究还发现化疗过程中疾病进展、化疗前CA199升高、肝转移灶个数均与生存时间呈负相关。2009年，Karanjia等[18]观察283例被评估为可切除的肝转移灶患者，对原发灶切除2年内发现肝转移灶及肝转移瘤偏大或侵犯肝段偏多的高危患者给予术前6个周期的化疗，对原发灶切除2年后出现肝转移的低危患者直接给予手术切除肝转移灶；结果显示接受术前化疗的高危组患者的1年、3年、5年总生存率均明显高于直接接受手术切除的低危组患者，说明术前化疗可以有效延长高危患者的总生存时间；但是由于高危患者本身具有较高的复发风险及较差的预后，其疾病进展生存时间明显短于低危组患者。2014年，Zhu等[19]入组466例可切除的结肠癌肝转移患者，术前化疗联合手术的患者与直接接受手术的患者相比，其5年生存率和30天病死率均无统计学意义。但对原发肿瘤大小、有无淋巴结侵犯、肝转移灶个数、最大肝转移灶直径和血CEA水平等危险因素进行分层分析时发现，低危患者并未从术前化疗中获得中位生存时间及5年生存率的优势，但是高危患者经过术前化疗后，5年生存时间可以从33%提高到39%。上述的研究进一步验证了术前危险分层不同，患者从术前化疗的获益也不尽相同,表明了患者能否从术前辅助化疗中获益与术前危险因素分层相关。

但是，有关上述推断尚存在争议。来自于Adam等[20]入组的1471例患者的大型临床研究并没有获得预期的结果。该临床试验提出了高龄、淋巴结侵犯、疾病进展时间小于12个月、CEA升高、最大肝转移灶直径大于5 cm等为独立的危险因素，但是该研究结果并没有发现伴随上述高危因素的患者可以从术前化疗中获得较长的无病生存时间和总生存时间。2012年，Lehmann等[21]分析近几年的相关临床研究，并未发现术前被评估为可切除的肝转移灶患者术前化疗可以获得更长的总生存时间。针对上述不同的观点，2015年，Belgaumkar等[22]针对2009年Karanjia等的研究[18]提出推荐术前化疗的理由，即术前化疗可以消除微小转移灶，增加完全切除率。而Lehmann等[23]提出不推荐术前化疗的理由，一是微小转移灶只是推测的，患者能否真正从此获益不得而知；二是应该注意获益人群的选择，对于术前评估明确能够切除的患者不建议术前化疗，如术前肿瘤负荷较大或是侵犯多个肝叶可考虑给予术前化疗。

3 小结

综上所述，术前评估为可切除肝转移灶的结直肠癌患者能否从术前化疗中获益尚存在争议。但是大部分的临床研究均支持术前患者伴随危险因素不同，从术前化疗的获益也不尽相同的观点。多数既有的临床试验结果均支持高危人群可以从术前化疗中获益，出现阴性结果的临床试验的入组标准大都比较严格，入组患者均具有较少的危险因素，本身预后较好。另外，各个研究所定义的高危因素也不尽相同，目前尚无统一标准。纵观不同的临床研究，大多数的研究中高危因素的定义均涉及肝转移灶个数、术前CEA升高程度、最大肝转移灶直径、术前淋巴结侵犯等。但是对于临床工作者来说，仍缺乏统一的标准来指导患者的治疗抉择。能否借鉴评估Ⅱ期结直肠癌术后复发风险的Oncotype DX评分[24]或是非霍奇金淋巴瘤的国际预后指数等评估手段，创建类似的评价方法，对于可切除肝转移灶的患者进行术前风险评价，从而进行危险分层，进而指导临床医生选择不同的治疗策略就显得极为重要。

［1］Scheele J,Stang R,Altendorf-Hofmann A.Resection of colorectal livermetastases[J].World JSurg,1995,19(1): 59-71.

［2］Fernandez FG,Drebin JA,Linehan DC,et al.Five-year survival after resection of hepatic metastases from colorectal cancer in patients screened by positron em ission tomography w ith F-18 fluorodeoxyglucose(FDGPET)[J].Ann Surg,2004,240(3):438-450.

［3］Rees M,Tekkis PP,Welsh FK,et al.Evaluation of longterm survival after hepatic resection for metastatic colorectal cancer:a multifactorialmodel of 929 patients [J].Ann Surg,2008,247(1):125-135.

［4］Morris EJ,Forman D,Thomas JD,et al.Surgical management and outcomes of colorectal cancer livermetastases[J].Br JSurg,2010,97(7):1110-1118.

［5］Fow ler WC,Eisenberg BL,Hoffman JP.Hepatic resection follow ing system ic chemotherapy for metastatic colorectal carcinoma[J].JSurg Oncol,1992,51(2):122-125.

［6］Bismuth H,Adam R,Levi F,et al.Resection of nonresectable liver metastases from colorectal cancer after neoadjuvant chemotherapy[J].Ann Surg,1996,224(4): 509-520.

［7］Paw lik TM,Schulick RD,Choti MA.Expanding criteria for resectability of colorectal livermetastases[J].Oncologist,2008,13(1):51-64.

［8］Adam R,Pascal G,Castaing D,et al.Tumor progression while on chemotherapy:a contraindication to liver resection for multiple colorectal metastases?[J].Ann Surg, 2004,240(6):1052-1061.

［9］Nordlinger B,Sorbye H,Glimelius B,et al.Perioperative chemotherapy w ith FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer(EORTC Intergroup trial 40983):a randomised controlled trial[J].Lancet,2008,371(9617): 1007-1016.

［10］Nordlinger B,van Cutsem E,Rougier P,et al.Does chemotherapy prior to liver resection increase the potential for cure in patients w ith metastatic colorectal cancer?A report from the European Colorectal Metastases Treatment Group[J].Eur J cancer,2007,43(14): 2037-2045.

［11］anaka K,Adam R,Shimada H,et al.Role of neoadjuvant chemotherapy in the treatment ofmultiple colorectal metastases to the liver[J].Br J Surg,2003,90(8): 963-969.

［12］Paw lik TM,Scoggins CR,Zorzi D,et al.Effect of surgical margin status on survival and site of recurrence after hepatic resection for colorectalmetastases[J].Ann Surg,2005,241(5):714-722.

［13］Gruenberger B,Scheithauer W,Punzengruber R,et al. Importance of response to neoadjuvant chemotherapy in potentially curable colorectal cancer liver metastases [J].BMC Cancer,2008,8:120.

［14］Bathe OF,Ernst S,Sutherland FR,et al.A phaseⅡexperience w ith neoadjuvant irinotecan(CPT-11),5-fluorouracil(5-FU)and leucovorin(LV)for colorectal liver metastases[J].BMC Cancer,2009,9:156.

［15］Chua TC,Saxena A,Liauw W,et al..Systematic review of random ized and nonrandom ized trials of the clinical response and outcomes of neoadjuvant systemic chemotherapy for resectable colorectal liver metastases[J].Ann Surg,2010,17(2):492-501.

［16］Nordlinger B,Sorbye H,Glimelius B,et al.Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer(EORTC 40983):long-term results of a random ised,controlled,phase 3 trial[J].Lancet Oncol, 2013,14(12):1208-1215.

［17］Sorbye H,Mauer M,Gruenberger T,et al.Predictive factors for the benefit of perioperative FOLFOX for resectable liver metastasis in colorectal cancer patients (EORTC Intergroup Trial 40983)[J].Ann Surg,2012, 255(3):534-539.

［18］Karanjia ND,Lordan JT,Faw cett WJ,et al.Survival and recurrence after neo-adjuvant chemotherapy and liver resection for colorectal metastases:a ten year study[J].Eur JSurg Oncol,2009,35(8):838-843.

［19］Zhu D,Zhong Y,Wei Y,et al.Effect of neoadjuvant chemotherapy in patients w ith resectable colorectal livermetastases[J].PloSOne,2014,9(1):e86543.

［20］Adam R,BhanguiP,Poston G,etal.Is perioperative che

motherapy useful for solitary,metachronous,colorectal livermetastases?[J].Ann Surg,2010,252(5):774-787.

［21］Lehmann K,Rickenbacher A,Weber A,et al.Chemotherapy before liver resection of colorectal metastases: friend or foe?[J].Ann Surg,2012,255(2):237-247.

［22］Belgaumkar AP,Low N,Riga AT,et al.Chemotherapy before liver resection of colorectalmetastases:friend or foe?[J].Ann Surg,2015,261(2):e36.

［23］Lehmann K,Clavien PA.Reply to letter:"chemotherapy before liver resection of colorectal metastases: friend or foe?"[J].Ann Surg,2015,261(2):e36-37.

［24］Clark-Langone,KM,Sangli C,K rishnakumar J,et al. Translating tumor biology into personalized treatment planning:analytical performance characteristics of the Oncotype DX Colon Cancer Assay[J].BMC Cancer, 2010,10:691.

R735.3

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.04.09

#通信作者（corresponding author），e-mail：jingwen.jiang@foxmail.com

2015-03-09）