丁二磺酸腺苷蛋氨酸与更昔洛韦联合治疗婴儿巨细胞病毒性肝炎疗效观察*

王玉梅

丁二磺酸腺苷蛋氨酸与更昔洛韦联合治疗婴儿巨细胞病毒性肝炎疗效观察*

王玉梅①

目的：观察丁二磺酸腺苷蛋氨酸与更昔洛韦联合治疗婴儿巨细胞病毒（CMV）性肝炎的疗效。方法：将诊断为婴儿巨细胞性肝炎的66例患儿随机数字表法分为两组，治疗组35例，对照组31例，对照组给予清热利胆、保肝退黄、补充维生素等常规治疗；治疗组在对照组治疗的基础上加用丁二磺酸腺苷蛋氨酸与更昔洛韦，治疗2周后，观察两组在肝脏缩小、血清胆红素及CMV转阴方面的变化情况。结果：治疗2周后，两组在肝脏缩小、降低血清转氨酶、血清胆红素、CMV转阴等方面较治疗前均有改善，但治疗组明显优于对照组，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合更昔洛韦治疗婴儿巨细胞病毒性肝炎疗效满意，无明显不良反应。

婴儿； 巨细胞病毒； 肝炎； 丁二磺酸腺苷蛋氨酸； 更昔洛韦

婴儿巨细胞性肝炎是指婴儿期发病（包括新生儿期），由人巨细胞病毒（HCMV）感染引起的肝脏疾病，临床表现为黄疸、肝脏增大和质地变化、血清胆红素升高，以结合胆红素升高为主，肝转氨酶升高，影响小儿生长发育，重者危及生命。婴儿CMV肝炎近几年发病率逐年提高，成为威胁小儿身体健康的重要原因之一，及时有效治疗巨细胞病毒性肝炎、防止疾病的发生和发展，对小儿的健康有非常重要意义。目前，对于该病的治疗还没有很好的治疗方案，临床上多应用更昔洛韦治疗巨细胞病毒感染，由于其具有骨髓抑制等不良反应，且疗程长，部分患儿难以耐受[1]，丁二磺酸腺苷蛋氨酸多用于治疗成人胆汁淤积性肝炎，据文献[2]报道，取得了较好的疗效。本科于2009年2月-2014年9月，采取丁二磺酸腺苷蛋氨酸与更昔洛韦联合治疗婴儿巨细胞病毒性肝炎66例取得较好效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2009年2月-2014年9月，本科收治CMV肝炎66例，其中男34例，女32例，年龄26 d～5个月，平均（1.8±1.9）个月；总胆红素56～396 μmol/L，平均（150.1±21.1）μmol/L，直接胆红素均占总胆红素20％以上，血清谷丙转氨酶88～686 U/L，平均（126.6±36.8）U/L；均通过酶联免疫吸附试验（ELISA）检测CMV-IgM抗体、PCR进行CMV基因（CMVDNA）测定及肝功能检验确诊，并经过腹部肝胆B超及磁共振胰胆管造影排除先天性代谢性疾病、胆道闭锁及其他原因所致的肝炎。将患儿随机数字表法分为治疗组与对照组，治疗组35例，男18例，女17例；对照组31例，男16例，女15例，两组治疗前在年龄、性别、病程、血清转氨酶、胆红素、肝脏大小、病情轻重等方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 采用中华医学会儿科分会感染消化组巨细胞病毒感染诊断方案[3]，CMV损害宿主主要表现肝损害（有黄疸和/或肝大或脾大，肝酶升高），并除外婴儿期肝炎病毒所致者，诊断为CMV肝炎。

1.3 治疗方法 对照组组患儿给予清肝利胆、肝泰乐、熊去氧胆酸等利胆、保肝等治疗；治疗组在对照组治疗的基础上，加用更昔洛韦与丁二磺酸腺苷蛋氨酸。方法：更昔洛韦注射液5 mg/（kg·次），加入5％葡萄糖注射100 mL中，浓度＜10 mg/mL，以恒定的速率静脉滴注，滴注时间在1 h以上，q12h；丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射液20 mg/（kg·次），加入5％葡萄糖注射液100 mL中，缓慢静脉滴注，qd。2周为一疗程，疗程结束后，通过复查肝功能、B超肝脏大小及CMV-DNA载量，比较两组疗效（肝脏大小以右锁骨中线肋缘下的长度来表示，脾脏大小以左锁骨中线肋缘下的长度来表示）。

1.4 疗效判断标准 观察两组患儿治疗2周前后肝脾大小、血清胆红素、谷丙转氨酶水平及CMV-IgM、CMV-DNA转阴率。显效：治疗前后血清直接胆红素、谷丙转氨酶下降50％以上；有效：治疗前后血清直接胆红素、谷丙转氨酶下降20％～50％；无效：治疗前后血清直接胆红素、谷丙转氨酶下降20％以下或无变化甚至升高[4]。总有效=显效+有效。

1.5 统计学处理 使用SPSS 16.0统计学软件进行分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料采用 字2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿CMV转阴率比较

2.1.1 CMV-IgM（+）转阴率比较 治疗前治疗组CMV-IgM（+）30例，阳性率85.7％；对照组31例，CMV-IgM）（+）28例，阳性率90.3％，两组阳性率比较差异无统计学意义。治疗2周后治疗组CMVIgM（+）6例，转阴率74％；对照组CMVIgM（+）17例，转阴率23％，两组转阴率均有升高，但治疗组CMVIgM转阴率明显高于对照组，两组转阴率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.1.2 CMV-DNA转阴率比较 治疗前治疗组CMVDNA（+）30例，阳性率85.7％；对照组31例，CMV-DNA（+）28例，阳性率90.3％，两组阳性率比较差异无统计学意义。治疗后治疗组CMV-DNA（+）8例，CMV-DNA转阴率79.0％；对照组CMV-DNA（+）22例，转阴率28.2％，治疗2周后，两组CMVIgM、CMV-DNA阳性率均有下降，但治疗组转阴率明显高于对照组，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 两组治疗前后胆红素及转氨酶变化比较 两组TBIL、DBIL、ALT在治疗前比较差异无统计学意义。治疗2周后，两组TBIL、DBIL、ALT较治疗前均有下降，但治疗组较对照组下降明显，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后血清胆红素及谷丙转氨酶变化比较（±s）

表1 两组治疗前后血清胆红素及谷丙转氨酶变化比较（±s）

ALT（U/L）治疗组（n=35）治疗前169.6±26.837.9±8.2 99.8±44.6治疗后 31.5±10.118.8±2.844.3±9.7对照组（n=31）治疗前162.4±32.334.7±5.7 92.3±36.6治疗后111.8±20.330.1±1.967.9±7.5组别TBIL（μmol/L）DBIL（μmol/L）

2.3 两组治疗2周后有效率比较 治疗组总有效率较对照组明显增高，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组两组前后有效率的对比 例（％）

2.4 两组治疗前后肝脏大小比较 治疗前治疗组肝脏（3.96±1.06）cm，脾脏（2.65±0.92）cm，对照组肝脏（3.97±1.73）cm，脾脏（2.58±0.88）cm，两组治疗前肝脾大小比较差异无统计学意义。治疗2周后，治疗组肝脏（2.33±1.24）cm，脾脏（1.43±0.68）cm，对照组（3.10±1.07）cm，脾脏（1.91±0.82）cm，两组治疗后肝脾均有缩小，但治疗组较对照组缩小明显，比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

巨细胞病毒属DNA病毒，是一种慢性病毒，具有潜伏-活化特性[5]，在人群中感染广泛。据统计，我国成人感染率达95％以上，常呈隐性感染[6]。婴儿免疫功能低下，感染率更高，80％在3岁以前感染，多为原发感染，以先天性宫内感染及围产期感染多见。婴儿感染CMV后，临床主要侵犯肝脏、肺部，少数侵犯血液系统、中枢神经系统、心肌、肾脏、胃肠道等，婴儿以巨细胞病毒肝炎多见，临床多表现为淤胆型黄疸、肝功能异常、肝脾肿大，可出现肝硬化、腹水、凝血机制异常，为小儿胆汁性肝硬化的主要原因，重症可致脏器大出血威胁患儿生命案[7]。CMV肝炎在儿科发病率较高，是婴儿期淤胆型肝炎的主要原因，如不及时治疗，易发展为不可逆的胆汁性肝硬化，病死率高达30％[8-9]。先天性宫内感染者还可伴有脏器先天畸形[10]。CMV侵入婴儿体后，在婴儿体细胞内生长繁殖，造成器官组织不同程度的损伤，引起组织器官功能障碍，肝脏是最易受累的器官之一，形成CMV肝炎，引起肝细胞肿胀、坏死，肝内胆管有胆栓形成，肝实质内炎性细胞浸润，造成肝功能受损，出现肝脾增大、黄疸、血清转氨酶升高，如果得不到及时、有效的治疗，将影响小儿的身体健康及生长发育。

丁二磺酸腺苷蛋氨酸是用于治疗各种原因引起肝功能异常的药物，临床多用于治疗胆汁淤积性肝炎及各种原因所致肝功能异常，其主要解离成分腺苷蛋氨酸是人体组织和体液中广泛存在的一种生理活性分子，做为甲基供体和生理性巯基化合物前体参与体内重要的生化反应——转甲基与转巯基作用，其作用机制主要体现在以下几个方面：通过转甲基作用使质膜磷脂甲基化而改善肝细胞膜的流动性，增强Na-K-ATP酶活性，促进胆汁分泌和运转，防止肝内胆汁淤积[11]；通过转巯基生成内源性解毒剂，如半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽等，发挥解毒、抗氧化作用，减少肝细胞损伤；通过转丙胺基作用合成生物多胺，参与体内代谢，从而得以调控肝细胞的再生与增值，加快肝功能修复[12]。因此补充丁二黄酸腺苷蛋氨酸治疗CMV性肝炎，可以克服腺苷蛋氨酸合成酶降低所致的代谢障碍，防止胆汁淤积；此外，腺苷蛋氨酸可通过转巯基作用增加谷胱甘肽的合成，恢复还原性谷胱甘肽的能力，肝细胞利用谷胱甘肽结合潜在的毒性化合物，使其从肝窦内转运到胆小管而不引起肝脏的损伤，从而恢复肝脏解毒功能，对肝细胞具有保护作用。

更昔洛韦是一种新的广谱抗DNA病毒药物，其对CMV的抑制作用是至今发现的抗病毒药物中活性最强的药物之一[13]，是治疗CMV感染的较理想药物，明确为CMV感染则加用更昔洛韦抗病毒治疗[14]，它进入宿主细胞后被敏感病毒诱导的一种或多种细胞激酶磷酸化为更昔洛韦三磷酸，可通过双重作用来抑制病毒复制，不仅可竞争性抑制病毒DNA聚合酶，而且能直接渗入病毒DNA，终止DNA链的延长，不产生耐药。另一特点是在感染细胞内的浓度是非感染细胞的100倍，因而对正常细胞的毒性小[15]。

治疗结果表明，CMV肝炎患儿用两种方法治疗后，在临床症状、生化指标、肝脾缩小、CMV转阴等方面较治疗前均有所改善，但治疗组各项指标明显优于对照组。治疗组有效率为85.5％，对照组为54.9％，治疗组明显高于对照组，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。所以丁二黄酸腺苷与更昔洛韦联合治疗婴儿CMV肝炎，在降低血清胆红素及转氨酶、肝脏缩小、CMV转阴等方面疗效显著，利于肝功能恢复、CMV转阴和缩短病程 ，无明显毒副作用，值得临床推广。

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Clinical Observation on Succinic Acid Adenosine Methionine and Ganciclovir Combined Treament Infant Cytomegalovirus Hepatitis/

WANG Yu-mei.//Medical Innovation of China，2015，12（10）：001-003

Objective： To observe the curative effect of Succinic acid adenosine methionine and Ganciclovir combined treatment infant cytomegalovirus （CMV） hepatitis. Method： 66 cases with infant cytomegalovirus hepatitis were randomly divided into two groups， treatment group contained 35 cases and control group contained 31 cases. The control group was given clear heat cholagogic， protect liver back yellow， vitamin supplements and other conventional treatment， the treatment group on the basis of the control group therapy plus with succinic acid adenosine methionine and Ganciclovir. 2 weeks after treatment， the liver to narrow， the changes of serum bilirubin and CMV overcast of the two groups were observed. Result： 2 weeks after treatment， the two groups in the liver to narrow， reduce serum transaminase and serum bilirubin and CMV turn before the treatment were improved. But the treatment group was better than control group， difference was statistically significant （P＜0.05）. Conclusion： Succinic acid adenosine methionine combined with Ganciclovir to treat infant cytomegalovirus （CMV） hepatitis has a good effect， and no obvious adverse reactions.

Infant； Cytomegalovirus； Hepatitis； Succinic acid adenosine methionine； Ganciclovir

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.10.001

2014-11-26） （本文编辑：王宇）

国家自然科学基金（81200486）

①河南省民权县人民医院 河南 民权 476800

王玉梅

First-author’s address： The People’s Hospital of Minquan County， Minquan 476800， China