ICU谵妄的研究进展

孙 洁 综述 修光辉 审校

（云南省第二人民医院 重症医学科，昆明650021）

1 谵妄的概念与ICU发病率

谵妄是一种急性、一过性的精神紊乱状态，伴有认知、注意、睡眠觉醒周期的损害。谵妄好发于老年危重症患者，65岁以上的老年患者发生谵妄的风险增加三倍［1］。一个来自5个国家68个ICU的354名的机械通气30天的研究表明谵妄发生率64．4%，老年危重症行机械通气的患者，谵妄的发生率高达80%［2-3］，老年非机械通气患者发生率也高达40%到60%［4］。John Allen报道［5］ICU 机械通气患者谵妄发生率分别为76% 和70%，一旦发生谵妄死亡率增高，患者6个月死亡率上升达34%（对照组15%，P＝0．03），死亡风险三倍于没有谵妄发生者；谵妄持续时间从0-2天和≥3天，死亡率分别为11．9%，14．5%，22%，39%，谵妄时间越长，死亡率越高，结局越差；谵妄的持续时间是死亡率的最强的独立预测因子。在一个单中心前瞻性队列研究224例机械通气的成年人MICU、CCU患者，出现谵妄者6个月死亡率3．2倍于无谵妄的患者，6个月绝对死亡率与非谵妄组比较分别为34%和15%。谵妄增加平均住院时间约10天、增加医疗成本39%，再次插管率为无谵妄患者的3倍；导致出院后3个月的长期认知受损的风险增加［6］。而大部分谵妄如果没有足够的临床警觉性很难查辩，ICU患者发生谵妄后常被漏诊，且缺乏有效的预防及治疗措施，给患者带来较为严重的后果及不良的影响。

2 谵妄的危险因素

2．1 基础病及年龄

高龄、肺气肿或饮酒、术前认知功能受损是发生术后谵妄的独立危险因素之一。患有痴呆，载脂蛋白E4显型，高血压病，吸烟以及抑郁症、中风史，糖尿病，心房颤动等基础病谵妄的发生率增高［7］。

2．2 急性疾病

住ICU时疾病严重程度、昏迷是发生谵妄的独立预测因子［8］；昏迷的持续时间，入院诊断脓毒症、急性呼吸窘迫综合征，或肺炎；脱水、抽搐、癫痫、高热、代谢障碍、头部外伤等，急诊手术、长时间手术、手术类型（心脏手术、非心脏开胸手术和腹部大手术、髋部手术），长时间的插管，大失血、输血量≥800 ml和术后并发症、睡眠缺乏，充血性心力衰竭，戒断综合征，颅内占位性病变、入住ICU等都可以诱发或加重谵妄。

2．3 医源性因素及环境

（1）药物：苯二氮卓类、抗胆碱类、阿片类药物、药物戒断、抗生素、糖皮质激素、和胃复安，其中氯羟去甲安定和咪达唑仑被证明是独立致谵妄的危险因素［8］。（2）睡眠剥夺或者昼夜节律丧失：这是ICU常见的与谵妄有关临床表现［9］。

3 谵妄的发病机制

谵妄的病理生理机制不清楚，可能的机制如下：

3．1 神经介质失衡

3．1．1 脑内乙酰胆碱减少［10］（1）、乙酰胆碱由胆碱与乙酰辅酶A（COA）相互作用形成，COA产生于三羧酸循环。凡影响三羧酸循环的不良因素如：低血糖、脑缺血缺氧及严重营养不良均会导致三羧酸循环障碍、COA合成减少，中枢乙酰胆碱的合成减少导致谵妄；且老年人体内乙酰胆碱合成细胞减少，脑内氧化代谢能力下降，乙酰胆碱合成减少，发生谵妄的风险增加。（2）、胆碱能突触的损伤，包括突触前、突触及突触后相关的膜及受体功能障碍。脑内的烟碱受体与乙酰胆碱结合调节认知功能、觉醒、学习及记忆。一些麻醉药物如异氟烷、氧化亚氮等会抑制突触后烟碱受体导致术后认知功能障碍。中枢乙酰胆碱的毒蕈碱受体在脑内分布更广泛，抗胆碱能药物及其代谢产物主要通过竞争突触后的毒蕈碱受体引起谵妄，其中M1受体亚型尤其重要，其在中枢大量表达，并与感知觉、注意、认知功能密切相关。一些药物通过作用于突触前膜抑制乙酰胆碱的释放从而产生抗胆碱作用。阿片类药物与大麻素共同调节G蛋白耦联受体，抑制钙通道开放，从而阻滞突触前末梢去极化，影响胆碱能及其他通路。

3．1．2 中枢兴奋性神经递质增多［11］（1）脑内多巴胺升高：多巴胺水平升高引起高活动型谵妄，表现为幻觉、妄想、刻板行为等。1）脑内乙酰胆碱减少致多巴胺相对增加；2）氧化应激时钙离子内流，多巴胺产生增加与线粒体的氧化磷酸化不匹配，导致多巴胺的毒性代谢产物增加，ATP产生减少，抑制儿茶酚氧位甲基转移酶的活性，使前额皮质的多巴胺合成及降解异常。（2）去甲肾上腺素增加：应激使儿茶酚胺分泌增加，中枢去甲肾上腺素增加，乙酰胆碱相对不足。（3）中枢神经递质如5羟色胺等也与谵妄有关。（4）血清素是脑内重要的兴奋性神经递质，其产生依赖于其前体物质色氨酸（TRP）。Robinson等［12］研究发现，发生术后谵妄的患者其TRP水平明显降低。据此推测TRP的降低可导致脑内血清素水平的降低，最终发生谵妄。

3．1．3 抑制性神经递质 （1）γ-氨基丁酸（GABA）减少：GABA为抑制性神经递质，镇静催眠药物的撤退会引起GABA水平下降，从而引发谵妄。（2）氨酪酸：抑制性神经介质氨酪酸活性增加可能引起安静型谵妄。

3．2 炎性机制

炎症、异常应激反应，手术创伤等致炎性介质如：C-反应蛋白［13］、白细胞介素（IL）-1β、白细胞介素-6［14］、肿瘤坏死因子-α等的释放，破坏血脑屏障进入脑内，刺激星型胶质细胞及小胶质细胞使其激活，进一步释放促炎因子，进而产生神经毒性反应，引起谵妄［15］。手术引起的炎症、疼痛、缺血缺氧会破坏血脑屏障，血中S100-β蛋白水平增加是血脑屏障通透性增加的标志，而谵妄患者的S100-β蛋白水平增加。

3．3 胰岛素样生长因子1（IGF-1）

IGF-1具有广泛的脑功能调节作用。IGF-1随着年龄的增加而减少，其与认知功能损伤存在相关性，与谵妄的发生存在相关性，但也有研究发现不存在相关性。IGF-1与促炎因子的产生也有重要的相关性［16］。

3．4 其他

损害脑细胞的毒素如尿素、乙醇等使细胞相互交换信息的能力下降，可致谵妄。皮质醇过度分泌会造成情绪和记忆紊乱［17］，过多的皮质醇通过缺血缺氧、惊厥、低血糖、能量衰竭等机制引起细胞死亡，从而干扰海马功能。PEARSON研究发现［18］术后谵妄患者的血浆及脑脊液内的皮质醇明显增加。任何原因引起脑缺血可致脑内氧化代谢不充分从而导致脑功能障碍。有证据表明，谵妄是由广泛的脑功能障碍引起的而非局部特定脑区的紊乱。

4 谵妄的分型

根据谵妄的特征将谵妄分为活动增多型、活动减少型和混合型3种亚型。（1）、活动增多型：兴奋、激动、幻觉、妄想、躁动、情绪不稳或攻击行为，约占25%，预后较好，其中极度活跃亚型谵妄最易的发现约占5%。（2）、活动减少型：退缩、情感贫乏、淡漠、嗜睡、反应性降低、镇静状态、运动活性下降等，好发于老年患者，约占50%，活动减少型谵妄更为常见而不易诊断，而由于患者的反应性降低经常被漏诊或误诊为镇静状态或抑郁症，而不容易引起医务人员的关注。在谵妄漏诊的病人中，94%为活动减少型谵妄［19］，该型对患者危害更大，预后较差。（3）、混合型：两种状态交替出现，约占25%混合型谵妄则表现为同时或相继出现活动增多型和活动减少型的一些特征。

5 谵妄的诊断

根据2013年美国ICU成年患者疼痛、躁动和谵妄处理指南推荐［20］对ICU的成人患者进行谵妄的常规监测，采用ICU意识模糊评估量表（Confusion Assessment Method for the ICU，CAM-ICU）和重症监护谵妄筛查表（Intensive Care Delirium Screening Checklist，ICDSC）对成人ICU 患者谵妄监测是最为准确可靠的评估工具。

5．1 ICU意识模糊评估量表 （见表1）

适用于不能说话的ICU患者，共包含了4个方面的评估标准，在不同医院的执行方面具有高度的依从性和精确性。CAM-ICU评估单通过对病人意识状态的急性改变或反复波动、注意缺损、思维紊乱和意识清晰度改变4个方面进行评估，需2min即可完成，对ICU大多数病人（包括机械通气、使用镇静剂、视力受损或听力受损的病人）均可使用，对谵妄诊断灵敏度和特异度分别为93～100%和89～100%。

表1 ICU意识模糊评估量表（CAM-ICU）

5．2 重症监护谵妄筛查表 （见表2）

对谵妄诊断敏感度达到99%，特异度达到64%，精确度达到94% 。

表2 重症监护谵妄筛查表（ICDSC）

6 谵妄的预防［20］

（1）纠正环境风险因素：相对容易纠正，应该在药物治疗之前进行，重建昼夜，促进并确保充足的睡眠；（2）早期活动：对于ICU成年患者，一旦条件允许，进行早期活动以减少谵妄的发生率和持续时间。（3）尽早期转出ICU：病情稳定尽早期转出ICU，减少ICU谵妄。早期转出ICU有亲人陪伴利于患者康复。（4）无可靠证据表明药物预防的策略可以减少ICU成年患者谵妄的发生率和持续时间，因此不做推荐。（5）无证据表明药物和非药物联合预防的策略可以减少ICU成年患者谵妄的发生率，因此不做推荐。（6）不建议对ICU成年患者使用氟哌啶醇或不典型抗精神病药预防谵妄。（7）无可靠证据表明右旋美托咪啶可以预防ICU成年患者谵妄的发生，因此不做推荐。

7 谵妄的治疗

治疗需要综合性的干预措施和多专业学科人员合作，包括内外科医生、精神科医生以及护士、家庭成员等都需要参与治疗方案的决策。

7．1 药物治疗

非典型抗精神病药物［21］：利培酮、奥氮平、阿立哌唑、齐拉西酮是有效的，胆碱酯酶抑制剂可能对谵妄有一些作用［22］，dexmedetomidine的使用改善精神症状激动／活跃谵妄，利于更早拔出气管导管，缩短住ICU的时间［23］。2013年美国ICU成年患者疼痛、躁动和谵妄处理指南：无公开证据表明使用氟哌啶醇可以减少ICU成年患者谵妄的持续时间，不推荐使用卡巴拉汀以减少ICU成年患者谵妄的持续时间，不建议对尖端扭转型室速的高危患者（即有QT间期延长的患者、服用可导致QT间期延长药物的患者，或者有尖端扭转型室速病史的患者）使用不典型抗精神病药，对于并非由酒精和苯二氮卓类戒断引起谵妄的ICU成年患者，建议持续静脉输注右旋美托咪啶而非苯二氮卓类药物用于镇静，以减少谵妄的持续时间。

7．2 医院的生活优化程序［24］

训练有素的跨学科团队，从谵妄的病因认识出发，诊对：1）对机械通气患者，每天觉醒试验和自主呼吸试验；2）早期活动；3）心理辅导、疏通；4）选择合适的镇静、止痛剂；5）视觉／听觉优化；6）营养供给足量；7）增强睡眠等展开工作，达到谵妄控制的目的。这种优化程序在许多中心成功地改善老年人的生活及护理质量，减少谵妄可减少住ICU的时间。早期活动减少谵妄和改善长期认知功能［25］。

［1］ Kazmierski J，Kowman M，Banach M，et al．Incidence and predictors of delirium after cardiac surgery：Results from The IPDACS Study［J］．J Psychosom Res．2010；69：179-185．

［2］ Pandharipande P，Cotton BA，Shintani A，et al．Motoric subtypes of delirium in mechanically ventilated surgical and trauma intensive care unit patients［J］．Intensive Care Med．2007，33：1726-1731．

［3］ Pun BT，Ely EW．The importance of diagnosing and managing ICU delirium［J］．Chest．2007，132（2）：624-636．

［4］ Thomason JW，Shintani A，Peterson JF，et al．Intensive care unit delirium is an independent predictor of longer hospital stay：aprospective analysis of 261non-ventilated patients［J］．Crit Care．2005，9：R375-R381．

［5］ John Allen，Pharm D，BCPS Earnest Alexander，PharmD-John Allen，PharmD，Prevention，recognition，and management of delirium in the intensive care unit［J］．AACN Advanced Critical Care．2012，23（1）：5-11．

［6］ Jeffrey J．Bruno，Pharm D．Intensive care unit delirium［J］．Crit Care Nurs Clin N Am，2010，22：161-178．

［7］ Yiyun Lin，Jian Chen，et al．Meta-analysis of factors which influence delirium following cardiac surgery［J］．J Card Sirg，2012，27：481-492．

［8］ 蓝海珍，于布为．术后谵妄的研究进展［J］．上海医学．2013，36（2）：161-163．

［9］ Weinhouse GL，Schwab RJ，Watson PL，et al．Bench-tobedside review：Delirium in ICU patients-importance of sleep deprivation［J］．Crit Care，2009，13：234．

［10］ Pandharipande PP，Morandi A，Adams JR，et al．Plasma tryptophan and tyrosine levels are independent risk factors for delirium in critically ill patients［J］．Intensive Care Med，2009，35：1886-1892．

［11］ 李娜，许秀峰．老年患者术后谵妄的研究进展［J］．中国老年学杂志，2008，28（18）：1867-1869．

［12］ Robinson TN，Raeburn CD，Angles EM，et al．Low tryptophan levels are associated with postoperative delirium in the elderly［J］．Am J Surg，2008，196（5）：670-674．

［13］ McGrane S，Girard TD，Thompson JL，et al．Procalcitonin and Creactive protein levels at admission as predictors of duration of acute brain dysfunction in critically ill patients［J］．Crit Care，2011，15：R78．

［14］ Plaschke K，Fichtenkamm P，Schramm C，et al．Early postoperative delirium after open-heart cardiac surgery is associated with decreased bispectral EEG and increased cortisol and interleukin-6［J］．Intensive Care Med，2010，36：2081-2089．

［15］ van Gool WA，van de Beek D，Eikelenboom P．Systemic infection and delirium：when cytokines and acetylcholine collide［J］．Lancet，2010，375（9716）：773-775．

［16］ Murray C，Sanderson DJ，Barkus C，et al．，Systemic inflammation induces acute working memory deficits in the primed brain：relevance for delirium［J］．Neurobiol Aging，2012，33（3）：603-616．

［17］ Mu DL，Wang DX，Li LH，et al．High serum cortisol level is associated with increased risk of delirium after coronary artery bypass graft surgery：aprospective cohort study［J］．Crit Care，2010，14：R238．

［18］ Pearson A，de Vries A，Middleton SD，et al．Cerebrospinal fluid cortisol levels are higher in patients with delirium versus controls［J］．BMC Res Notes，2010，3：33．

［19］ Marshall MC，Mark DS．Delirium in the intensive care unit［J］．CrIt Care Nurs．2003，26（3）：172-178．

［20］ 杨磊，张茂 编译，2013年美国ICU成年患者疼痛、躁动和谵妄处理指南［J］．Criti Care Med，2013，41（1）：263-306．

［21］ Patel RP，Gambrell M，Speroff T，et al．Delirium and sedation in the intensive care unit：survey of behaviors and attitudes of 1384healthcare professionals［J］．Crit Care Med，2009，37：825-832．

［22］ Jozef Bledowski，Alex Trutia．A review of pharmacologic management and prevention strategies for delirium in the intensive care unit［J］．Psychosomatics，2012，53：203-211．

［23］ Ruokonen E，Parviainen I，Jakob SM，et al．Dexmedetomidineversus propofol／midazolam for long-term sedation during mechanical ventilation［J］．Intensive Care Med，2009，35：282-290．

［24］ Inouye SK，Baker DI，Fugal P，et al．Dissemination of the hospital elder life program：implementation，adaptation，and successes［J］．J Am Geriatr Soc，2006，54：1492-1499．

［25］ Vasilevskis EE，Pandharipande PP，Girard TD，et al．A screening，prevention，and restoration model for saving the injured brain in intensive care unit survivors［J］．Crit Care Med，2010，38：S683-S691．