超顺磁性氧化铁颗粒增强核磁共振结合C C T T淋巴造影技术在乳腺癌前哨淋巴结定位及性质评估方面的研究进展

孙矗 综述 沈赞审校

上海交通大学附属第六人民医院肿瘤内科，上海200233

1 概述

随着乳腺癌筛查和早期诊断技术的推广，临床腋窝淋巴结阴性的早期乳腺癌患者的检出率明显升高。由于腋窝分期对乳腺癌患者诊疗流程具有重要指导作用。因此，此类患者的腋窝淋巴结状态评估显得十分必要。

1.1 腋淋巴结切除术的不足

评估腋窝淋巴结状态最准确的方法是传统的乳腺癌腋淋巴结切除术（axillary lymph node dissection，ALND），但这种手术对机体造成的创伤较大，术后会带来很多并发症，如上肢淋巴水肿、感觉异常、肩关节活动受限等。近年的一些研究结果表明，前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）结果为阴性的乳腺癌患者是否接受ALND并不影响总生存率、无病生存率和局部疾病控制情况[1-3]。随着大量研究的开展，ALND适应证的范围也在不断变化。基于9项2005年之后发表的随机对照试验数据，美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）2014年更新的指南[4]对ALND的适应证做出了以下修订：①前哨淋巴结无转移的女性不需要接受腋窝淋巴结清扫术；②大多数仅有1～2枚前哨淋巴结转移且计划接受保乳术和全乳放疗的女性，不需接受腋窝淋巴结清扫术；③前哨淋巴结转移但仍接受乳房切除术的女性，可进行腋窝淋巴结清扫。

1.2 前哨淋巴结活检

由于并发症和对疾病预后改善等方面存在争议，ALND的应用受限。同时，大量研究[5-10]报道，相对微创的SLNB可取代ALND，临床上SLNB结果为阴性的乳腺癌患者应接受腋窝分期。

与ALND相比，SLNB对机体的创伤更小、术后并发症更少。随着对该技术研究的深入，SLNB的适应证也在不断扩大。2014年，ASCO的新指南[4]推荐：可手术的乳腺癌和多灶病变患者，和（或）将进行乳房切除术的导管内原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）患者，和（或）既往接受乳腺和（或）腋窝手术女性患者，和（或）有术前全身治疗或新辅助全身治疗的女性患者，均可予以SLNB。SLNB相较ALND有很大优势，但是此项技术也有弊端。

首先，假阳性率和假阴性率是SLNB目前亟须解决的问题。按照SLNB的标准操作流程，任何被染色的和（或）热点结节都是前哨淋巴结，所以有时多个结节需被清除，但其中很多结节可能并非真正的前哨淋巴结[11]。Bleiweiss等[12]认为，假阳性的发生和医生的操作有关，术前活检或辅助按摩可导致上皮细胞移位的增加，而通常认为淋巴结中出现上皮细胞即意味着发生了转移。

近来几项研究[13-14]表明，SLNB假阴性率与机体组织结构、肿瘤临床病理学特征及活检操作技术等因素密切相关。一项荟萃分析[15]显示，SLNB假阴性率为0～29%，平均为8.4%。针对无法进行此项检查的一些患者，ASCO 2014年更新的指南[4]建议：肿块大的或局部进展期浸润性乳腺癌（T3/T4）患者，和（或）炎性乳腺癌患者，和（或）计划行保乳手术的DCIS患者，和（或）孕期女性，均不应该给予SLNB。

其次，虽然SLNB是微创的，但也会带来一些并发症。例如，当大量脂肪组织在活检过程中被移除后，一些患者会出现淋巴水肿和神经病变[16-17]。Purushotham等[18]报道，SLNB之后患者血清肿的发生率为14%，同时有关节活动度的轻微降低，以及偶发的感觉异常和感觉丧失。Wernicke等[19]报道，SLNB后，患者慢性淋巴水肿的发生率为5.4%，感觉异常的发生率为10.8%。

鉴于SLNB存在诸多问题，前哨淋巴结的评估亟须新技术、新方法。通过检索大量文献，我们发现，虽然没有任何一种影像学技术可以独立完成前哨淋巴结的定位和状态评估，但是两种以上影像学技术的联合可以取得很好的效果。

2 C T淋巴造影术

大量研究表明，CT淋巴造影术（computed-tomography lymphgraphy，CT-LG）可精确定位前哨淋巴结。Suga等[20-23]自2003年即开始探索CT-LG在早期乳腺癌患者前哨淋巴结方面的应用价值，并且获得了不错的结果。随后不断有报道[24-25]证实，CT-LG可准确定位乳腺癌患者的前哨淋巴结。CT-LG的过程简言之：局麻后，操作者在乳晕周围或者肿瘤周围局部予皮下注射碘帕醇，局部按摩后行CT扫描，随后运用CT激光引导系统进行前哨淋巴结定位[26]。

CT-LG显像的质量与癌症病灶的病理类型、对比剂注射部位及用量、患侧乳房局部切除术的关系不大，这较SLNB更具优势。因为SLNB检出前哨淋巴结的准确性受肿瘤部位、淋巴结受侵袭程度和患侧手术史等诸多因素的影响。

但是，CT技术本身不足以评估前哨淋巴结的性质[27]。因此，若要避免SLNB，只以影像学方法完成前哨淋巴结的定位和性质判定，CT还需要与其他影像学技术相结合。

3 超顺磁性氧化铁颗粒增强核磁共振

近年的研究发现，超顺磁性纳米颗粒增强MRI有助于鉴别一些肿瘤的淋巴结转移灶。Stets等[28]开展了一项关于腋窝淋巴结转移的研究，运用超小型超顺磁性氧化铁颗粒（ultra-small superparamagnetic particles of iron oxide，USPIO）增强MRI评估9例乳腺癌患者的52枚淋巴结，其敏感性为81%，特异性为92%。Harisinghani等[29]应用USPIO增强MRI对80例前列腺癌患者的334枚淋巴结进行分期；其敏感性为90.5%，明显高于传统方法35.4%的敏感性（不用造影剂，以图像上结节大小判断其性质）。Rockall等[30]运用USPIO增强MRI、传统MRI（不使用对比剂）评估44例子宫内膜癌或宫颈癌患者的768枚淋巴结。结果显示，两种方法检出淋巴结累及的敏感性分别为100%和27%，特异性均为94%。Will等[31]的一篇荟萃分析比较了超顺磁性氧化铁颗粒增强MRI与传统MRI（不使用对比剂）用于不同肿瘤的评估情况；以病理活检结果为参考，共分析了679例不同肿瘤患者的3004枚淋巴结。结果显示：使用超顺磁性氧化铁颗粒作为造影剂时，鉴别转移状态总的敏感性和特异性分别为88%和96%；仅根据淋巴结大小作为标准而未予增强MRI检查时，鉴别转移状态总的敏感性和特异性分别为63%和93%，提示超顺磁性氧化铁颗粒增强MRI具有改善传统MRI评估淋巴结状态的能力。

3.1 超顺磁性氧化铁颗粒造影剂的特点

超顺磁性氧化铁颗粒（superparamagnetic particles of iron oxide，SPIO）造影剂是一种新型的MRI阴性造影剂。经皮下间隙或静脉注射后，在功能正常的淋巴组织中，SPIO颗粒被巨噬细胞吞噬，随后通过磁化率效应和缩短T2弛豫时间效应，导致信号强度降低。而在转移性淋巴结中，巨噬细胞被肿瘤组织全部或部分破坏，因此不能有效吞噬SPIO，所以不摄取或仅能摄取少量的SPIO。因此，在SE T2WI序列和GRE T2WI序列上，正常淋巴结的信号强度均一降低，而转移性淋巴结的信号强度保持不变或仅有轻度不均匀性的降低。

SPIO根据颗粒大小可被分为两类：一类是普通型SPIO，直径大于50 nm；另一类是USPIO，最大直径不超过50 nm。SPIO主要被肝脾的网状内皮系统吸收。USPIO的颗粒直径小，可以逃脱网状内皮系统，进入淋巴结和骨髓。SPIO的颗粒直径比较大，静脉用药难以到达淋巴结；但经组织间质给药后，SPIO可被毛细淋巴管吸收，通过淋巴通路回流至区域淋巴结。

另外，SPIO的静脉用药安全性很好。Onishi等[32]报道，在315例患者中，SPIO所致不良反应的发生率为14.3%。常见不良反应为恶心、眩晕、胀气、腹泻、胃灼热，程度都很轻，未观察到严重不良反应。

3.2 SPIO增强MRI结合CT-LGCT对前哨淋巴结的定位及性质评估

受试者首先经CT-LG技术定位前哨淋巴结，随后被予以组织间质注射SPIO；该过程类似于前哨淋巴结活检时染料的注入。间隔一定时间后，受试者接受MRI扫描（使用SPIO前后均接受MRI检查）。扫描序列为SE T1WI、SE T2WI和GRE T2*WI。然后，在同一层面，操作者将CT-LG图像与T2*WI图像进行比对，如有必要，则进行图像合并；随后将比对SPIO注入前后图像上的结节。根据Anzai等[33]提出的诊断标准评估前哨淋巴结的性质。其标准为：①非转移：显示均一低信号密度；②转移：整个淋巴结或超过50%的淋巴结区域显示高信号密度；③可能转移：小于50%的淋巴结区域显示高信号密度。

Motomura等[34]采用CT-LG鉴别102例临床淋巴结阴性乳腺癌患者的前哨淋巴结，以腋窝SPIO增强MRI评估前哨淋巴结的转移状况。影像学与组织病理学的对比结果显示：SPIO增强MRI诊断前哨淋巴结转移的敏感性、特异性和精确性分别为84.0%、90.9%和89.2%。2013年，Motomura等在进一步的研究[35]中尝试确立SPIO增强MRI评估前哨淋巴结转移的具体预测标准。该研究入组150例T1～2期乳腺癌患者，以50%为界值将前哨淋巴结阳性患者的SPIO摄取类型分成三种，即均一高信号密度、部分高信号密度（累及超过50%的淋巴结）和部分高信号密度（累及小于50%淋巴结）。结果显示，高信号密度类型（均一型或者累及超过50%的淋巴结）是大转移灶（macro-metastases）淋巴结的特征。这项研究为SPIO增强MRI诊断前哨淋巴结性质提供了更为具体的标准。但是，该研究存在一定的局限性。首先，由于入组患者为临床淋巴结阴性的T1～2期乳腺癌患者，此类患者已发生转移的腋窝淋巴结通常不多，这导致该研究的样本量不足。其次，50%界值的选取也并非公认，所以尚需进一步研究确定最适界值。

3.3 SPIO技术优缺点的讨论

SPIO增强MRI结合CT-LG对前哨淋巴结进行定位和状态评估，展示出很好的前景，但这项技术并不完善，仍有以下问题需要解决。

33..3.1假阴性的问题 高浓度SPIO可能掩盖小的转移灶，可降低整个前哨淋巴结的信号密度。在这种条件下，2 mm及以下的微小转移灶很难被检测出来。Michel等[36]的研究表明，USPIO增强MRI不能检测出2 mm及以下的小转移灶。当然，关于微小转移灶对于预后的影响，目前尚无定论。Hansen等[37]报道，前哨淋巴结微转移（小于等于2 mm）患者的生存预期并不劣于淋巴结阴性的患者。但是，de Boer等[38]指出，发生微转移患者的无病生存期和总生存期都更短。

33..3.2假阳性的问题 该问题或为淋巴结门部脂肪组织与转移病灶共存造成转移性沉积的假象所致，或为SPIO在前哨淋巴结内扩散不充分所致[39]。

4 前景展望

在前哨淋巴结的定位和性质判定领域，传统ALND及其替代者SLNB的地位已经受到新兴影像学技术的挑战。目前，在所有检查手段都向微创和无创方向发展的时代背景下，影像学创新技术在该领域中的应用将值得憧憬。

［1］Krag DN,Anderson SJ,Julian TB,et al.Sentinel-lymphnode resection compared with conventional axillarylymph-node dissection in clinically node-negative patients with breast cancer:overall survival findings from the NSABP B-32 randomised phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2010,11(10):927-933.

［2］Veronesi U,Viale G,Paganelli G,et al.Sentinel lymph node biopsy in breast cancer:ten-year results of a randomized controlled study[J].Ann Surg,2010,251(4):595-600.

［3］van der Ploeg IM,Nieweg OE,van Rijk MC,et al.Axillary recurrence after a tumour-negative sentinel node bi-opsy in breast cancer patients:a systematic review and meta-analysis of the literature[J].Eur J Surg Oncol,2008,34(12):1277-1284.

［4］Lyman GH,Temin S,Edge SB,et al.Sentinel lymph node biopsy for patients with early-stage breast cancer:American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update[J].J Clin Oncol,2014,32(13):1365-1383.

［5］Giuliano AE,Kirgan DM,Guenther JM,et al.Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for breast cancer[J].AnnSur g,19.20(3):391-401.

［6］Giuliano AE,Jones RC,Brennan M,et al.Sentinel lymphadenectomy in breast cancer[J].J Clin Oncol,1997,15(6):2345-2350.

［7］Motomura K,Inaji H,Komoike Y,et al.Sentinel node biopsy in breast cancer patients with clinically negative lymph-nodes[J].Breast Cancer,1999,6(3):259-262.

［8］Krag D,Weaver D,Ashikaga T,et al.The sentinel node in breast cancer—a multicenter validation study[J].N Engl JMed,19.39(14):941-946.

［9］Veronesi U,Paganelli G,Galimberti V,et al.Sentinelnode biopsy to avoid axillary dissection in breast cancer with clinically negative lymph-nodes[J].Lancet,1997,349(9069):1864-1867.

［10］Naik AM,Fey J,Gemignani M,et al.The risk of axillary relapse after sentinel lymph node biopsy for breast cancer is comparable with that of axillary lymph node dissection:a follow-up study of 4008 procedures[J].Ann Surg,2004,240(3):462-471.

［11］Zakaria S,Degnim AC,Kleer CG,et al.Sentinel lymph node biopsy for breast cancer:how many nodes are enough?[J].JSurg Oncol,2007,96(7):554-559.

［12］Bleiweiss IJ,Nagi CS,Jaffer S.Axillary sentinel lymph nodes can be falsely positive due to iatrogenic displacement and transport of benign epithelial cells in patients with breast carcinoma[J].J Clin Oncol,2006,24(13):2013-2018.

［13］Pesek S,Ashikaga T,Krag LE,et al.The false-negative rate of sentinel node biopsy in patients with breast cancer:a meta-analysis[J].World J Surg,2012,36(9):2239-2251.

［14］Goyal A,Newcombe RG,Chhabra A,et al.Factors affecting failed localisation and false-negative rates of sentinel node biopsy in breast cancer-results of the ALMANAC validation phase[J].Breast Cancer Res Treat,2006,99(2):203-208.

［15］Kim T,Giuliano AE,Lyman GH.Lymphatic mapping and sentinel lymph node biopsy in early-stage breast carcinoma[J].Cancer,2006,106(1):4-16.

［16］Wilke LG,McCall LM,Posther KE,et al.Surgical complications associated with sentinel lymph node biopsy:results from a prospective international cooperative group trial[J].Ann Surg Oncol,2006,13(4):491-500.

［17］Lucci A,McCall LM,Beitsch PD,et al.Surgical complications associated with sentinel lymph node dissection(SLND)plus axillary lymph node dissection compared with SLND alone in the American College of Surgeons Oncology Group Trial Z0011[J].J Clin Oncol,2007,25(24):3657-3663.

［18］Purushotham AD,Upponi S,Klevesath MB,et al.Morbidity after sentinel lymph node biopsy in primary breast cancer:results from a randomized controlled trial[J].JClin Oncol,2005,23(19):4312-4321.

［19］Wernicke AG,Shamis M,Sidhu KK,et al.Complication rates in patients with negative axillary nodes 10 years after local breast radiotherapy after either sentinel lymph node dissection or axillary clearance[J].Am J Clin Oncol,2013,36(1):12-19.

［20］Suga K,Ogasawara N,Okada M,et al.Interstitial CT lymphography-guided localization of breast sentinel lymph node:preliminary results[J].Surgery,2003,133(2):170-179.

［21］Suga K,Ogasawara N,Yuan Y,et al.Visualization of breast lymphatic pathways with an indirect computed tomography lymphography using a nonionic monometric contrast medium iopamidol:preliminary results[J].Invest Radiol,2003,38(2):73-84.

［22］Suga K,Yuan Y,Okada M,et al.Breast sentinel lymph node mapping at CT lymphography with iopamidol:preliminary experience[J].Radiology,2004,230(2):543-552.

［23］Suga K,Yamamoto S,Tangoku A,et al.Breast sentinel lymph node navigation with three-dimensional interstitial multidetector-row computed tomographic lymphography[J].Invest Radiol,2005,40(6):336-342.

［24］Yamamoto S,Maeda N,Tamesa M,et al.Sentinel lymph node detection in breast cancer patients by realtime virtual sonography constructed with three-dimensional computed tomography-lymphography[J].Breast J,2010,16(1):4-8.

［25］Minohata J,Takao S,Hirokaga K.Sentinel lymph node biopsy using CT lymphography in breast cancer[J].Breast cancer,2011,18(2):129-136.

［26］Tangoku A,Yamamoto S,Suga K,et al.Sentinel lymph node biopsy using computed tomography-lymphography in patients with breast cancer[J].Surgery,2004,135(3):258-265.

［27］Yuen S,Yamada K,Goto M,et al.CT-based evaluation of axillary sentinel lymph node status in breast cancer:value of added contrast-enhanced study[J].Acta Radiol,2004,45(7):730-737.

［28］Stets C,Brandt S,Wallis F,et al.Axillary lymph node metastases:a statistical analysis of various parameters in MRI with USPIO[J].J Magn Reson Imaging,2002,16(1):60-68.

［29］Harisinghani MG,Barentsz J,Hahn PF,et al.Noninvasive detection of clinically occult lymph-node metastases in prostate cancer[J].N Engl J Med,2003,348(25):2491-2499.

［30］Rockall AG,Sohaib SA,Harisinghani MG,et al.Diagnostic performance of nanoparticle-enhanced magnetic resonance imaging in the diagnosis of lymph node metastases in patients with endometrial and cervical cancer[J].J Clin Oncol,2005,23(12):2813-2821.

［31］Will O,Purkayastha S,Chan C,et al.Diagnostic precision of nanoparticle-enhanced MRI for lymph-node metastases:a meta-analysis[J].Lancet Oncol,2006,7(1):52-60.

［32］Onishi H,Murakami T,Kim T,et al.Safety of ferucarbotran in MR imaging of the liver:a pre-and postexamination questionnaire-based multicenter investigation[J].J Magn Reson Imaging,2009,29(1):106-111.

［33］Anzai Y,Piccoli CW,Outwater EK,et al.Evaluation of neck and body metastases to nodes with ferumoxtran 10-enhanced MR imaging:phaseⅢsafety and efficacy study[J].Radiology,2003,228(3):777-788.

［34］Motomura K,Ishitobi M,Komoike Y,et al.SPIO-enhanced magnetic resonance imaging for the detection of metastases in sentinel nodes localized by computed tomography lymphography in patients with breast cancer[J].Ann Surg Oncol,2011,18(12):3422-3429.

［35］Motomura K,Izumi T,Tateishi S,et al.Correlation between the area of high-signal intensity on SPIO-enhanced MR imaging and the pathologic size of sentinel node metastases in breast cancer patients with positive sentinel nodes[J].BMC Med Imaging,2013,13:32.

［36］Michel SC,Keller TM,Fro¨hlich JM,et al.Preoperative breast cancer staging:MR imaging of the axilla with ultrasmall superparamagnetic iron oxide enhancement[J].Radiology,2002,225(2):527-536.

［37］Hansen NM,Grube B,Ye X,et al.Impact of micrometastases in the sentinel node of patients with invasive breast cancer[J].J Clin Oncol,2009,27(28):4679-4684.

［38］de Boer M,van Dijck JA,Bult P,et al.Breast cancer prognosis and occult lymph node metastases,isolated tumor cells,and micrometastases[J].J Natl Cancer Inst,2010,102(6):410-425.

［39］Islam T,Harisinghani MG.Overview of nanoparticle use in cancer imaging[J].Cancer Biomark,2009,5(2):61-67.