难治性高血压

王翔凌 刘德平

作者单位：100730北京医院心内科

近年来，随着老龄人口的增加和生活方式的改变，我国高血压患病人群持续增加［1］，其中，难治性高血压（resistant hypertension，RH）由于影响因素众多，使血压难以控制达标，从而成为高血压临床治疗的难点。此类患者发生脑卒中、心肌梗死、心力衰竭、肾功能不全和总死亡等不良事件的相对风险是血压控制良好者的2.3倍［2］，有效识别及合理治疗RH可减少心血管事件的发生。

1 RH的定义

根据我国2013年发布的《难治性高血压诊断治疗中国专家共识》［3］，RH定义为在改善生活方式的基础上，应用了合理可耐受的足量≥3种降压药物（包括利尿剂）治疗＞1个月血压仍未达标，或服用≥4种降压药物血压才能有效控制者。

随着研究的进展及认识的深入，对于RH的范畴有了更为详尽的界定，提出了真性 RH（true resistant hypertension）与假性 RH（pseudoresistant hypertension）、可控高血压（controlled hypertension）与未控高血压（uncontrolled hypertension）以及表观RH（apparent treatment resistant hypertension，aTRH）与顽固性高血压（refractory hypertension）等概念［4］（图1）。未控制的高血压可能与患者依从性差、不合理联用降压药物和（或）钠摄入过多影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂的获益等有关，可能涵盖假性RH和真性RH。假性RH指符合RH定义，但其血压升高源于依从性差、不正确的血压测量方式或白大衣高血压。

图1 RH的相关概念

为更好地识别和治疗RH患者，提出了aTRH的概念，指使用3种以上降压药物（包括利尿剂）血压仍≥140/90 mmHg的未控制高血压患者，包括白大衣高血压、药物依从性不佳及真正的RH患者。在这类患者中如果依从性良好、限盐达标、无白大衣高血压现象、接受合理治疗，就诊高血压门诊3次以上超过6个月血压仍未达标者，称为顽固性高血压，即真正的RH。本文主要阐述aTRH的原因、预后和治疗等内容。

2 aTRH的原因

可能导致aTRH的原因有容量负荷增加、药物导致的高血压、相关生活方式的改变、继发性高血压等。容量负荷增加包括进行性的肾功能不全、高盐饮食及利尿剂应用不足等；多种药物可导致血压升高，如非甾体类抗炎药、可卡因、安非他明、其他促进运动成绩提高的兴奋剂如哌甲酯、右苯丙胺、苯丙胺、莫达非尼等违禁药物、拟交感神经药物、口服避孕药、环孢素、他克莫司、促红细胞生成素、糖皮质激素、甘草、中草药化合物（含麻黄等）等；相关生活方式改变，如体重增加、肥胖、酗酒等也可导致血压升高；继发性高血压常见病因包括肾动脉狭窄、肾实质疾病、肾上腺肿瘤、原发性醛固酮增多症及阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，少见病因如嗜铬细胞瘤、Cushing′s综合征、甲状旁腺功能亢进、主动脉缩窄及颅内肿瘤等［5-6］。

继发性高血压发生率不确切，在aTRH患者中其发生率明显高于一般高血压人群［6-7］。继发性高血压具有血压水平高、多种药物联合治疗血压仍难以控制的特点，可与原发性高血压并存，导致血压更难以控制。对所有aTRH应从病史、症状、体征及常规实验室检查中寻找线索，排除继发性高血压。病因明确的继发性高血压，应尽早行药物或手术等治疗，使血压有效控制或恢复正常。

血压测量不准确也可导致aTRH：（1）诊室血压升高（基本没有真正的诊室血压），而家庭自测血压却正常；（2）血压测量袖带与臂围偏小（基本为一种袖带），其对血管的挤压程度不够，使血压假性升高；（3）假性高血压：如动脉严重硬化（老年人更常见，尤其是严重动脉钙化的患者），这会阻碍肱动脉血管的闭合。假性高血压是指用袖带测压法所测血压值高于经动脉穿刺直接测得的血压值。假性高血压在临床上有几种类型：收缩期假性高血压、舒张期假性高血压及袖带充气高血压，即袖带充气时血压升高，是一种由神经介导的现象，仅在少数人群中出现，具体机制不明。

3 aTRH的预后

TNT 研究（The Treating to New Targets trial）入选年龄35～75岁既往有确定冠状动脉病变伴低密度脂蛋白胆固醇＜130 mg/dl的患者10 001例，其中1 112例（11.1%）为aTRH。结果显示aTRH与非aTRH组相比，冠心病死亡增加69%（HR：1.69，P＜0.001），非致死性心肌梗死增加 73%（HR：1.73，P＜0.0001）。此外，aTRH组重大冠状动脉事件增加了71%（P＜0.0001），死亡增加45%（P＜0.001），心力衰竭增加33%（P＜0.05），心血管事件增加53%（P＜0.0001），冠状动脉事件增加60%（P ＜0.0001），心绞痛增加68%（P ＜0.0001），冠状动脉血运重建术增加51%（P ＜0.0001）［8］。

一项回顾性队列研究随访两个综合健康计划研究的高血压患者，对入选患者的心血管事件（死亡或事件、心肌梗死、心力衰竭、卒中、慢性肾脏病）进行分析发现，随访3.8年期间RH患者的心血管事件发生率均明显高于非RH患者（未经调整的18%和13.5%，P＜0.001）。调整后的RH患者相关的心血管事件的风险较高（危险比1.47，95%CI：1.33 ～1.62）［2］。

4 aTRH的治疗

确诊aTRH及相应病因后，应针对其病因治疗，如改变不良的生活方式；消除所有可能使血压控制不良的诱因，如药物性因素应停用影响药物；调整降压方案，选择降压机制不同的药物联合；选择相应的药物或手术治疗继发性高血压等。

4.1 矫正不良生活方式

矫正不良生活方式包括：减轻体重；适度酒精摄入，建议大多数男性每日不超过2杯（红酒300 ml，啤酒600 ml左右），女性或较低体重的人减半；限盐，建议食盐量＜6 g/d；高纤维、低脂饮食；增加体力活动，每天进行50%最大耗氧量强度（即中等强度，心率约相当于最高心率的65% ～75%）的有氧运动至少30 min，且每周尽量多的天数进行体力活动；改善睡眠；注意心理调节，减轻精神压力，保持心理平衡等［3］。

4.2 评估药物治疗的依从性

研究显示多数患者会随着用药时间的延长，依从性逐渐降低，有50%的患者在2年内停止服药［9-10］。患者用药的依从性直接影响血压达标，而且心血管疾病患者的依从性与全因死亡风险相关。Hameed等［11］通过在直接观察治疗（directly observed therapy，DOT）门诊立即给予药物治疗及监测其后7 h动态血压，观察56例患者在DOT前后的血压变化，发现DOT后有血压监测结果的50例患者中25例患者的动态血压平均值明显下降达19.5/9.4 mmHg（P ＜0.001），剩余25例患者血压较前无下降，诊断为真正的RH，由此推断RH患者的治疗依从性仅为50%。Strauch等［12］通过严格的调查研究和液相质谱分析方法测量门诊和住院RH患者降压药物的数量及血中降压药物浓度，从而判断患者的治疗依从性及其影响因素，研究发现aTRH患者的药物治疗依从性仅53%，其中住院患者依从性更优达81%，门诊与住院患者在药物应用数量上差异有统计学意义（5.2±1.3比2.5±1.4，P＜0.0001），考虑住院患者依从性更优可能与此类患者应用处方药物数量较少和本研究严格的调查研究流程有关。依从性不良多见于无工作、年轻及未接受良好教育的患者。多沙唑嗪、螺内酯和氢氯噻嗪等药物的依从性不良更常见。

以下方式可能改善患者的依从性，如注意与患者及时沟通交流，教育患者了解所服药物的种类、服用方法、可能疗效及不良反应；根据处方药量和取药频率计算服药依从性；根据药代动力学特点和作用机制调整服药剂量和种类，调整期间每2～4周随诊1次，切忌随意调整治疗方案；教育患者定期监测血压、心率及记录不良反应，定期复诊监测血钾和血尿酸水平；耐心听取患者的用药感受、体会和意见；建立专科门诊随访制度等。

4.3 药物治疗

2013年发布的《难治性高血压诊断治疗中国专家共识》［3］中对降压药物的选择和治疗做了详尽阐述。

4.3.1 药物治疗原则及方法 （1）停用任何可能干扰血压的药物：临床怀疑aTRH应停用所有可能影响血压的药物如非甾体类抗炎药、口服避孕药、拟交感神经药物、其他非法药物、糖皮质激素、盐皮质激素、环孢素、他克莫司、促红细胞生成素、中草药化合物及血管内皮生长因子抑制剂，若无法停用应减至最低剂量［13］。

（2）正确使用利尿剂：RH患者常伴有高盐饮食、肥胖等因素造成血容量增加，血压难以控制，而利尿剂对于此类高血压治疗效果确切且价格便宜，对于老年和高龄老年高血压、单纯收缩期高血压或伴心力衰竭及aTRH的患者，噻嗪类利尿剂为高血压治疗的基础和首选药物之一。患者在停用所有可能影响血压的药物后，如血压仍未达标，应注意其治疗方案中是否含有利尿剂。常用的有噻嗪类利尿剂（如氢氯噻嗪）和噻嗪样利尿剂（如吲达帕胺、氯噻酮）。一项随机单盲8周试验对比氢氯噻嗪和氯噻酮在RH治疗中的作用，结果显示氯噻酮改善RH患者心血管疾病预后的作用更优［14-15］。如果肾功能受损［肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）＜30 ml/min］，可以选用袢利尿剂代替噻嗪类利尿剂或氯噻酮。临床中应注意噻嗪类利尿剂的不良反应，如低血钾、高尿酸血症、影响糖脂代谢等。

（3）合理联合用药：钙拮抗剂、利尿剂、肾素-血管紧张素系统阻断剂（renin-angiotensin system inhibitor，RASI）、β受体阻滞剂均可应用于降压一线治疗和联合治疗。降压降脂治疗预防心血管事件研究（Antihypertensive and Lipid Lowering treatment for the prevention of Heart Attack Trial，ALLHAT）显示，研究结束时27%的患者需要三种及以上药物控制血压达标［16］。《共识》指出对于RH的基本药物治疗应以RASI联合钙拮抗剂再联合噻嗪类利尿剂的三联治疗方案为主［3，6，17］。 三联药物治疗血压仍不能达标，可依据患者的临床特点联合其他的降压药物，包括β受体阻滞剂、α-β受体阻滞剂（奈比洛尔、卡维地洛）或α受体阻滞剂以及醛固酮拮抗剂（需要评估肾功能和潜在高血钾风险）等。效果不佳还可考虑可乐定、利血平等中枢神经抑制药物联合治疗。硝酸酯类对于单纯收缩期高血压可能有效。与单药剂量加倍相比，药物联合治疗可使不同降压机制的药物在降压机制上互补，以达到最大降压效果和降低不良反应，改善依从性，为患者带来更多获益。

（4）尽量选择长效制剂或固定复方制剂：选择长效制剂或固定复方制剂减少给药次数和片数，增加患者依从性，并可有效控制夜间血压、晨峰血压以及清晨高血压，提供24 h持续降压效果。

（5）遵循个体化原则：根据患者具体情况和对药物的耐受性以及降压药物机制，选择疗效叠加、不良反应少、依从性高、最适合患者的降压方案。此外，给药时间也应根据患者的血压波动情况或24 h动态血压监测结果选择服药时间，或分早晚服用，最好由高血压专科医生协助选择，以控制全天血压达标，改善预后。

4.3.2 醛固酮受体拮抗剂 既往针对1 616例aTRH患者的调查研究显示，原发性醛固酮增多症筛查试验的阳性率达到20.9%，而确诊比例达到11.3%［18］。一项前瞻性研究证实，螺内酯25 mg联合四种药物包括血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂和利尿剂治疗的aTRH患者，6个月后血压平均下降 25/12 mmHg［9，19］。 盐皮质激素受体拮抗剂均可作为美国黑人和高加索人群有效的降压治疗，对这两类人群的疗效相当［6］。证据表明醛固酮与很多独立于血压之外的心血管疾病的发生和发展相关，如心力衰竭。研究表明，应用螺内酯25～50 mg/d治疗RH患者6个月，可降低原发性醛固酮增多症患者的心室容量和脑钠肽水平，还可降低RH患者的血压和逆转左心室肥厚［20］。螺内酯耐受性良好，约10%的男性患者发生乳腺增生，选择性盐皮质激素受体拮抗剂依普利酮可避免这类不良反应。在老年合并慢性肾脏疾病和（或）糖尿病的患者中应选择低剂量螺内酯（12.5 mg/d）治疗，停用非甾体类抗炎药和补钾治疗，严密监测肾功能及血钾。

4.3.3 药物疗效以及安全性评估 除诊室血压外，需结合家庭自测血压和动态血压监测评估降压疗效。根据患者服药频率和时间确定家庭自测血压的次数和时间。对于血压波动性大的患者，应嘱咐患者在每次服药前、清晨、午前、傍晚、睡前测量血压并记录结果，并携带就诊。对于诊室血压与家庭自测血压不符、血压波动明显、需要了解夜间血压情况和全天血压平稳情况时，推荐进行24～48 h动态血压监测。

询问患者治疗过程中的任何不适、药物耐受情况和不良反应，尤其是体位性头晕、黑矇。对于老年、肾功能受损且应用RASI、醛固酮拮抗剂、联合襻利尿剂治疗的患者，必须定期测定血钾和血肌酐，计算eGFR。

4.4 aTRH合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）的正压通气（positive airway pressure，PAP）治疗

多项研究证实，合并OSAS的aTRH患者应用PAP治疗无论长期短期均可有效降低血压，改善血压控制率。一项随机双盲小样本临床研究观察PAP对合并OSAS的RH患者的血压影响，24 h血压监测结果显示持续PAP组的收缩压水平明显下降，与假治疗组比较差异有统计学意义，而舒张压下降无显著差异［21］。 HIPARCO 研究［22］入选了 194 例 RH合并呼吸暂停低通气指数在15以上的患者，观察持续 PAP（continuous positive airway pressure，CPAP）治疗12周对血压的影响，结果显示CPAP治疗组与对照组比较24 h平均血压（3.1 mmHg，P=0.02）和舒张压（3.2 mmHg，P=0.005）均明显下降，收缩压（3.1 mmHg，P=0.10）无明显差异，夜间杓型血压的比例高于对照组（35.9%比21.6%，P=0.02）。Walia等［23］进行了CPAP对睡眠呼吸紊乱合并RH和非RH患者血压长期影响的大型临床对照研究，结果显示两组收缩压（3.08 mmHg，95%CI：1.79 ～4.37）、舒张压（2.28 mmHg，95%CI：1.56 ～3.00）和平均动脉压（2.54 mmHg，95%CI：1.73 ～3.36）均显著降低。以上均提示对于aTRH患者应行睡眠呼吸监测确定有无OSAS并给予PAP治疗。

4.5 肾动脉交感神经射频消融术

2009年Krum等最早证实肾动脉交感神经射频消融术（renal denervation，RDN）可显著减低肾脏局部、肌肉乃至整个机体交感神经活性，随后进行了Symplicity HTN-1 研 究［24-25］（renal sympathetic denervation in patients with treatment resistant hypertension）和 Symplicity HTN-2 研究［26］，无论从诊室血压和动态血压监测均初步证实了RDN可降低治疗组血压及其安全性。继而在美国进行了多中心、前瞻性、RDN与药物随机对照的 Symplicity HTN-3研究［27］，扩充样本量达 500余例，同时在RDN组内随机设立假手术组，评估经导管双侧RDN治疗RH的疗效和安全性，主要疗效终点为治疗后6个月诊室收缩压较基线的改变，次要终点为动态血压监测所示24 h平均收缩压改变，主要安全性终点为主要不良事件（全因死亡或新出现肾动脉＞70%狭窄的发生率）。2014年初美敦力公司发布消息称该研究未达到主要疗效终点，未能证实RDN治疗高血压的有效性，但证实了手术后6个月时的安全性［26］。

对 RDN 相关研究（如 SYMPLICITY-2、SYMPLICITY-3、 SYMPLICITY-J、 OSLO、 PRAGUE、DENER等）的汇总分析发现，RDN治疗组的诊室血压整体有所下降，提示 RDN更优（P＜0.01），对eGFR的影响 RDN与对照组无显著差异（P=0.20），见图 2、3［28］。

RDN具有手术不良反应较小、无全身不良反应、恢复时间快等优点，似乎很有发展前景，但既往有关RDN治疗的研究存在很多问题：（1）设计欠合理；（2）样本小；（3）随访时间短；（4）潜在的问题尚未充分暴露（如肾血流调节障碍，肾动脉血栓、狭窄，肾功能障碍等）；（5）存在利益冲突等，需要进一步研究比较手术与最佳药物治疗策略，以确定手术的安全性及长期有效性［29］。在临床上，如何选择适合人群无疑是重点。

图2 RDN治疗对诊室血压的影响

图3 RDN治疗对肾小球滤过率的影响

目前欧洲高血压学会对于RDN的建议为：首先应排除导致aTRH的原因（通过24 h动态血压监测或家庭血压监测鉴别假性RH、继发性高血压和可去除的升血压因素，如OSAS、高盐饮食、升血压药物和重度肥胖等）；其次在建议RDN前，应用动态血压监测评估接受合理、可耐受的至少3种（最好4种）降压药物治疗，包含1种利尿剂和1种抗醛固酮药物（如果临床情况允许，如在评估肾功能及潜在高钾血症风险之后），血压是否可以控制达标；最后，应考虑某些尚未解决的解剖禁忌证的安全问题（如避免在多肾动脉、肾动脉主干直径小于4 mm或肾动脉主干长度小于20 mm、有意义的肾动脉狭窄、肾动脉血管成形或支架置入术后等情况行RDN）。eGFR 应 ＞45 ml-1·min-1·1.73 m-2。 此外，RDN 应在经验丰富的医院中心开展，如高血压中心，所应用的设备已在临床研究中被证实是安全有效的。

综上所述，aTRH是内科和高血压专科常见的临床状况，但真正的顽固性高血压少见。对于aTRH的患者应综合评估并处理，首先应筛查是否存在可逆转的继发性高血压，例如肾动脉狭窄、原发性醛固酮增多症和OSAS。治疗方面aTRH患者应首先调整生活方式，如限盐、减重和运动，评估患者治疗依从性，然后根据患者情况个体化选择不同降压机制的药物联合治疗，定期监测随访。氯噻酮等长效噻嗪类利尿剂和作为第四类降压药物的醛固酮受体拮抗剂等在aTRH治疗中的地位越来越受到重视，合理规范的应用可提高aTRH患者的血压达标。RDN等新技术仍需长期、大样本研究来判断其治疗的有效性。这些技术将为aTRH患者带来新希望。