506例注射用盐酸川芎嗪不良反应分析

王铁柱，黄 萍

(安徽省药品不良反应监测中心，安徽合肥 230051)

川芎嗪是从伞形科藁本属植物川芎的根中提取的生物碱，是川芎的有效成分之一［1］，而盐酸川芎嗪则是川芎嗪的盐酸盐二水合物，具有活血化瘀作用，可扩张脑血管、降压，能降低血小板表面活性，改善微循环，预防血栓的形成，是一种有广阔应用前景的药物［2-3］。

本文对国家药品不良反应监测中心反馈安徽省的2011—2012年共506例注射用盐酸川芎嗪不良反应病例报告进行统计分析，探究该药物致不良反应的特点，为挖掘药物风险信号提供线索，以期为临床合理使用注射用盐酸川芎嗪提供指导，降低或减少不良反应的发生。

1 资料与方法

1.1 资料来源 对国家药品不良反应监测中心反馈安徽省的2011—2012年共506例注射用盐酸川芎嗪不良反应病例报告进行统计分析。

1.2 方法 采用回顾性的研究方法，对506例注射用盐酸川芎嗪药物ADR报告进行统计分析，按照WHO药品不良反应术语集对药品不良反应名称、累及的系统—器官进行归类，对患者情况、原患疾病、用药剂量、不良反应时间、不良反应结果等进行规整和归类，建立数据库，利用SPSS13.0对数据进行分析，计量资料采用t检验，计数资料的单因素分析采用卡方检验。

2 结果

2.1 患者基本情况 在506例病例报告中，男性患者244例，占48.4%，女性患者 262例，占 51.6%;患者平均年龄(59.9±16.6)岁，年龄最小的13岁，最大的94岁，其中65岁及其以上中老年患者所占比例最高，达到了43.9%，详见表1。

表1 注射用盐酸川芎嗪不良反应人群年龄和性别分布情况

2011年患者平均年龄(60.3 ±16.8)岁与2012年(59.8±16.4)岁，差异无统计学意义(P=0.754)。65岁及以上年龄段中，2011年平均年龄(75.8±7.3)岁显著高于2012年的(73.9±6.3)岁，差异有统计学意义(P ＜0.05)。2011年与2012年患者性别分布差异未见统计学意义(P＞0.05)，见表2。

表2 2011年与2012年患者性别、年龄分布情况

2.2 不良反应累及系统及主要临床表现 在506例不良反应病例中，不良反应表现683例次，涉及多个系统器官损害，主要有胃肠系统损害、中枢及外周神经系统损害、全身性损害、皮肤及其附件损害等。其中胃肠系统损害所占比例最高。详见表3。

表3 注射用盐酸川芎嗪不良反应累积系统及主要临床表现

2.3 新的或严重不良反应情况

2.3.1 新的不良反应情况 注射用盐酸川芎嗪的药品说明书中不良反应项下注明偶有口干、嗜睡等反应，506例不良反应报告里除了上述已知的不良反应外，还有皮疹、心悸、寒战、发热、过敏反应、头晕等口干、嗜睡外的不良反应。

2.3.2 严重不良反应情况 严重不良反应报告有25例，占病例数的4.9%，主要临床表现有寒战、抽搐、皮疹、恶心、高热、呼吸困难、胸闷、谷丙转氨酶升高、过敏性休克、昏迷等。

2.4 用药剂量与不良反应的关系 506例病例报告中，用药剂量为≤40、80、120、160、240 mg 等 5 组，其中每次 80 mg患者数量最多，有166例，占32.8%;详见表4。

表4 注射用盐酸川芎嗪每日用药剂量

2.5 原患疾病 506例病例报告中，因患有脑梗死用药的患者最多，有92例，占18.2%，详见表5。

表5 注射用盐酸川芎嗪不良反应排名前十位原患疾病

2.6 不良反应发生时间 506例病例报告中，患者在给药时即出现不良反应表现的有350例，占69.1%，详见表6。

表6 注射用盐酸川芎嗪不良反应发生时间/例

不良反应发生时间最短的是1 d内，即用药当天发生，共350例，2011年和2012年的用药当天发生的不良反应和＞1 d发生的不良反应构成，差异无统计学意义(χ2=2.591，P=0.107)。

2.7 不良反应转归 不良反应转归中好转有260例，痊愈的244例，未好转的2例。

3 讨论

3.1 年龄、性别对ADR的影响 从不良反应病例报告数据来看，病例集中在45岁以上的年龄组，其中65岁及以上年龄组占到了43.9%，这可能与中老年人更易患各种心脑血管疾病以及65岁以上年龄段患者用该药物治疗较多有关。而老年人肝肾功能减退，对药物敏感性较高，相同剂量的药物往往表现出较强的药理效应［3］，从而更易产生不良反应，因此需特别监测老年人用药。

2011年患者平均年龄与2012年患者的平均年龄和患者性别差异均无统计学意义，提示这两年该药发生不良反应整体在年龄、性别因素上未发现显著变化。但是在65岁及以上年龄段中，2011年的患者平均年龄显著高于2012年的，提示高年龄人群中用药发生不良反应的人群存在年龄下降趋势，可能与社会发展，人群患心脑血管疾病的年龄提前，从而相对低龄人群用此类药物增多有关。

3.2 ADR临床表现分析 506例ADR病例报告主要累及系统有胃肠系统损害、中枢及外周神经系统损害、全身性损害、皮肤及其附件损害、呼吸系统损害、肝胆系统损害等，其中以胃肠系统损害最多，而对于需要临床检验相关数据、难以观察的ADR，如肝功能损害、肾功能损害等，就有可能漏报［4］。注射用盐酸川芎嗪说明书中对不良反应记载较少，只注明偶有口干、嗜睡，本研究通过监测数据发现存在皮疹、心悸、寒战、发热、过敏反应等新的不良反应，亦存在过敏性休克等严重不良反应。查阅相关文献，报道有紫癜、过敏性休克并弥漫性血管内凝血(DIC)［5-6］等新的、严重的不良反应;过敏性休克怀疑可能是因其所含成分鞣质引起，鞣质进入体内与血浆蛋白的氨基缔合成更大分子的复合物，引起机体变态反应所致［6］。这可能和该药上市前临床研究有限，不良反应临床人群用药资料少有关。

3.3 ADR与原患疾病的关系 本文的病例报告涉及原患疾病多为脑梗死、冠心病、脑供血不足、高血压等心脑血管疾病，也有临床实践超过说明书规定范围的情况，如糖尿病、骨折、脊椎病等。由于多为老年患者，个体状况多变，病情复杂，难以判断ADR与原患疾病的因果关系。

3.4 ADR与用药剂量的关系 本品说明书用法用量项目下规定1次80～120 mg，每日1次。由数据分析可知，本文涉及病例报告临床超剂量使用情况普遍存在，每日160 mg和240 mg剂量共占到了30%。240 mg剂量组严重不良反应构成显著高于120 mg剂量组，提示随剂量增大，更易产生严重的ADR临床表现。2011年超剂量给药与2012年差异虽未见统计学意义，但2012年略有提高，占31.1%，提示超剂量用药情况有增多趋势，值得引起重视。

3.5 ADR发生时间与ADR转归 由数据可知，不良反应转归大多良好，这可能与近7成ADR在用药1 d内发生，能及时发现，对症治疗有关。

3.6 其他 由于数据库提供的资料只有第一怀疑用药，而对于联合用药的情况无法分析，老年患者临床症状复杂，出现联合用药的情况较多。有文献对23例注射用盐酸川芎嗪不良反应分析指出，合用的药物种类多，易促使不良反应发生［7］。

临床上在给患者使用该药前，要根据适应证，掌握合适剂量，应详细询问患者药物不良反应史;使用过程中，必须严格按照说明书用药，并控制给药速度［8］，亦有文献报道为减少该药不良反应的发生，应在配置后30 min内使用［9］。对于老年患者，一方面由于生理改变，尤其是肝肾功能的减退，机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄等功能减退;另一方面老年人原发疾病较多且病情复杂，应适当减少药品用量，制定合理的给药方案［10］。

同时，由于分析结果可能会受到报表信息不够翔实、报表数量少等因素影响而引起偏倚，对于分析得出的结论还应充分结合现有文献资料与临床应用而综合考虑。

［1］杨雪梅.川芎嗪药理作用研究进展［J］.中国生化药物杂志，2010，31(3):215-217.

［2］王 丽，吕圭源，陈素红.川芎嗪药理作用的研究进展［J］.医学信息(上旬刊)，2011，24(3):1116-1118.

［3］储洁琼，刘 俊，汪魏平.400例抗菌药物不良反应报告分析［J］.安徽医药，2013，17(6):1076-1078.

［4］程 民.淮北市2503例基本药物不良反应报告分析［J］.中国药房，2011，22(28):2635-2638.

［5］聂明攀，龙邦宏.丹参川芎嗪注射液致紫癜1例［J］.临床合理用药杂志，2011，4(21):26.

［6］艾伟鹏，田晓东.丹参川芎嗪联合低分子右旋糖酐致过敏性休克并 DIC［J］.药物流行病学杂志，2011，20(4):215.

［7］刘 慧，陈筱南，孙 东，等.23例注射用盐酸川芎嗪不良反应分析［J］.药学研究，2013，32(6):367-369.

［8］潘 兴，何 瑾，张 峻.丹参川芎嗪注射液致过敏性休克1例［J］.药品评价，2014，11(2):43-44.

［9］刘 平，刘 元.丹参川芎嗪注射液配置后放置时间对静脉炎发生率的影响［J］.护理管理杂志，2012，12(8):584-585.

［10］吴 静，方 云，刘晓玲.某三甲医院596例药品不良反应分析［J］.安徽医药，2014，18(1):199-201.