阿米卡星在严重败血症患者体内的药代动力学研究

陈平雄，齐 芸

(海南省海口市人民医院急诊外科，海南海口 570208)

重症感染患者具有高发病率和高死亡率的特点，50%的严重败血症患者很可能会死于医院中，不合适抗生素治疗很可能会导致最后治疗失败，增加患者的死亡率［1-4］。阿米卡星是氨基糖苷类抗生素的典型代表药物［5-6］。阿米卡星具有剂量依赖性，血清药物高峰浓度具有很强的抗感染作用［7-8］，因此，临床上对于ICU败血症患者，最佳阿米卡星剂量可能要高于常规剂量，才能达到更好的疗效［9-10］。但是，高剂量的阿米卡星应用于ICU败血症患者体内的药代动力学研究很少［10-15］。因此，我们初步探讨首剂量25 mg·kg-1阿米卡星在重症败血症患者体内的代谢动力学和血液动力学的关系，为此药的临床应用提供一定的临床研究资料。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集于2012年1月—2013年7月来我院ICU住院的30例严重败血症患者。我们的研究已经通过人与动物医学研究伦理学委员会的批准，每名患者被告知研究目的，并签下知情同意书。

我们纳入入住ICU的革兰阴性(G-)败血症患者接受阿米卡星药物治疗。排除标准如下:年龄低于18周岁，或者高于65周岁患者，怀孕患者，大面积烧伤患者(＞20%体表面积)，腹水，肾功能不全患者(肌酐清除率小于6 060 mL·min-1)，耳蜗前庭功能异常患者，重症肌无力患者，氨基糖苷类药物过敏患者，脑膜炎患者，心内膜炎，免疫缺陷患者，氨基糖苷类药物治疗超过2周者。根据抗生素治疗的经验，首剂量25 mg·kg-1阿米卡星静脉注射超过60 min，可以联合应用β内酰胺类或者青霉素类抗生素。

1.2 血药浓度检测 在静脉输液的0、0.25、0.5、1.5、4.0、8.0、12.0、18.0、24.0 h 时，通过输液装置对每名患者采集5 mL血液标本(不加抗凝剂)，当血液完全凝集后(15～30 min)，4℃离心，收集血清放入-80℃冰箱保存。通过荧光偏光免疫测定法，应用TDx分析仪 (Germany)检测血清中阿米卡星的药物浓度。根据仪器使用说明，仪器检测的低限值是0.6 mg·L-1，低浓度时(5 mg·L-1)，中等浓度(15 mg·L-1)和高浓度(30 mg·L-1)的精确度分别是 3.18%，2.62%和 2.50%。

1.3 数据收集整理 记录所有患者住院的基本信息包括:年龄，性别，体重(TBW)，根据 APACHEII(the Acute Physiology and Chronic Health Evaluation)对疾病进行严重性分级［16］，记录中心静脉压(CVP)，并进行入院和24 h后各项实验室检查:全血细胞计数(CBC)，血清肌酸酐(SCr)，血尿素氮(BUN)，肝功能实验，电解质检测等。通过Cockcroft and Gault方程式评估肌酸酐清除率(CCr)［17］。

1.4 药代动力学检测 应用non-compartmental模型分析每名患者阿米卡星的药物代谢动力学的各个指标［18］，药物分布的总容量 Vd(Total volume of distribution)，总体清除率Cl(total body clearance)，代谢半衰期(t1/2)，24 h内曲线下面积AUC(area under the curve)，峰值(完全输液阿米卡星30 min后的浓度)，波谷(开始输液24 h后的浓度)。通过预测 Vd 平均值0.4 L·kg-1，峰值 ＞ 64 mg·L-1被认为是最佳浓度，毒性的阈值通过波谷＞5 mg·L-1来确定［10，12］。

2 结果

2.1 研究对象基本资料 30例重症患者被确诊为严重败血症，具有阿米卡星治疗适应证，其基本信息和实验室检查结果见表1。

表1 研究对象的基本信息表

2.2 药物代谢动力学结果 阿米卡星的中间剂量是1 500 mg(1 300～2 000)mg，通过静脉输液60 min以上。阿米卡星主要药代动力学参数见表2，阿米卡星的血清浓度—时间曲线见图1。阿米卡星在重症患者体内 Vd19和 Cl20分别是(0.36±0.07)L·kg-1，(3.88 ±0.94)mL·min-1·kg-1，与非重症患者体内 Vd为0.25 L·kg-1和 Cl为1.37 mL·min-1·kg-1进行比较，具有统计学差异(P ＜0.05)［19-20］。

表2 研究对象的药代动力学参数结果

2.3 阿米卡星血液药物检测结果 75%重症患者血清中阿米卡星的峰值浓度是＞64 mg·L-1(见图2)，没有患者具有波谷浓度＞5 mg·L-1(见图3)。阿米卡星药代动力学各个参数之间的关系，患者Vd，Cl和患者的年龄，体重，APACHEⅡ评分，CCr和SCr之间都具有一定的相关性，见表3。APACHEⅡ评分与阿米卡星的Vd之间具有明显的相关性(P＜0.05)。患者阿米卡星 Cl中，CCr与 SCr之间具有明显的相关性(P＜0.05)。其他变量与阿米卡星Cl，Vd之间未发现明显的相关性。

表3 阿米卡星药代动力学与患者相关因素间的关系

3 讨论

目前，高剂量阿米卡星对ICU败血症患者的应用研究很少［10，13］。我们研究结果展现了，首剂量25 mg·kg-1阿米卡星的药代动力学和此剂量阿米卡星对严重败血症患者的影响。当前的研究结果提示，对于重症败血症患者，阿米卡星的药代动力学具有很大的变化。因此，对于重症败血症患者，有效血药浓度需要给予更高剂量阿米卡星。重症患者一般不会局限于同一种族人群，表现在疾病种类，严重程度和器官功能上都具有不同［14］。大部分在ICU应用药物的剂量都是参考非ICU病人或者正常志愿者临床实验研究的结果，这些研究结果都是基于ICU患者药代动力学参数和非ICU患者相同［21-22］。

重症患者的氨基糖苷类药物的药代动力学会受到很多因素的影响，表现为Vd增加，可以导致氨基糖苷类药物的血清药物峰值浓度下降［23-24］。在我们的研究中，重症患者体内Vd在第一阶段是(0.43 ±0.12)L·kg-1，而有人研究评估了阿米卡星在30名重症患者体内的药物代谢情况，指出Vd的平均值是0.47 L·kg-1，明显高于正常志愿者具有统计学差异［12］。有两个研究发现，对ICU里G-菌感染患者应用阿米卡星，Vd平均值分别是0.37和 0.41 L·kg-1［10，25］。重症患者体内 Vd 的变化受到许多因素的影响。细菌的内毒素可以导致大量炎性介质产生，影响血管内皮功能和增加渗透性［26］。水肿可以通过增加Vd和降低抗生素的血药浓度，导致临床上抗生素药物治疗的失败［27-28］。我们研究发现，阿米卡星的Vd结果受到APACHEⅡ评分的影响，这与相关研究结果基本一致［29-30］。阿米卡星的首剂量与药物的Vd具有一定的比例关系，因此，充足的首剂量药物对于保持有效的药物浓度具有重要的作用，从而也可以减少细菌耐药性发生的可能性。

通过本研究显示了败血症患者的生理变化相关的重要因素，及其临床相关因素对阿米卡星的药代动力学影响。因此，根据患者的血液动力学变化，调整阿米卡星药物首剂量达到最佳药效，这对于重症患者败血症的快速有效的控制具有重要的意义。

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