儿童青少年反应抑制能力的发展：基于Go/NoGo任务的功能MRI研究

张慧，王梦星，张凯华，张记磊，孟卫霞，杜小霞*

1.华东师范大学物理系上海市磁共振重点实验室，上海 200062

2.华润武钢总医院儿科，武汉 430080

反应抑制(response inhibition)是人体执行功能的重要组成部分，指抑制不符合当前需要或不恰当行为反应的能力，从而保证人们在变化的环境中做出灵活的反应[1]。反应抑制功能受损是某些神经精神疾病伴发的认知缺陷，例如遗尿症[2]，多动症(attention defi cit and hyperactivity disorder，ADHD)[3]，酒精依赖症[4]，药物滥用[5]等。而酒精依赖症、成瘾等 不加控制 的话，反过来会加重反应抑制能力的不足。如果抑制功能不足将会深刻影响日常生活，甚至导致冲动行为，通常对自身或他人产生不利影响。

反应抑制的研究范式主要包括：Stop-signal tasks，Go/NoGo任务，Antisaccade等，研究方法有PET、fMRI[6-7]。笔者采用fMRI方法，其具有高清成像，精准量化，功能测量的优势[8]，已成为最广泛使用的脑功能研究手段。大量研究表明，成功反应抑制过程参与的脑区主要包括：额下回、额中回、额上回、脑岛、扣带回、顶下小叶、缘上回、辅助运动区、颞上回，颞中回、基底神经节等[6-7，9]。参与错误监测的脑区主要包括：额下回，额中回，前扣带回，顶下小叶等[10-11]。

前人的研究表明额下回是参与反应抑制关键的脑区[12-15]，在错误监测中也起重要的作用[10]。对于反应抑制功能，额下回的生长发育相关研究并不多，有研究表明：在执行反应抑制任务时，成人相比青少年左侧额下回激活增强，而青少年相比成人右侧额下回激活增强[16]；有研究发现儿童相比成人背外侧前额叶激活增强[17]；也有研究发现成人相比儿童右侧额下回激活增强[18]。前人研究结果并不完全一致，可能由于不一样的研究和分析方法，但这些研究中只是选择了两个年龄组作比较，未体现出发展的连续性。EEG表明婴儿已经开始使用额叶系统(frontal systems)进行反应抑制，而且这些系统在整个童年期都在发展，直到青春期后期，发育接近成人水平[19]。笔者猜测，额下回的发育与额叶系统的发育轨迹保持一致，其可能表现为在青春期前期随年龄增长而逐渐发育，青春期后期发育趋于平缓而逐渐成熟，接近成人水平。而且这与脑灰质体积的变化基本保持一致[20]。目前没有针对中国儿童青少年脑抑制功能发展的研究报告，国内外儿童青少年脑发育可能也存在略微差异。笔者在前人研究的基础上加大样本的同时，采用Go/NoGo范式，利用无损伤的MR脑功能成像fMRI探讨8～17岁中国儿童青少年额下回的发育轨迹。

1 材料与方法

1.1 实验对象

42名儿童青少年(男20名，女22名)，年龄在8～17岁之间(8岁6名、9岁6名、10岁3名、11岁4名、12岁6名、13岁4名、14岁5名、15岁4名、16岁2名、17岁2名)，平均年龄为(11.8±2.7)岁，并且得到家长同意，签署了家长知情同意书。所有的儿童都经过儿童韦氏量表(WISC-R)测试，IQ都大于80且都是右利手。所有儿童都经过了基于精神疾病统计手册(statistical manual of mental disorders，DSM-IV)的临床检查和面试，排除了所有的神经和精神的疾病。共有63名参与本实验，排除掉抖动超过2 mm，转动超过2°的被试后还剩下42名，用于进一步的统计分析。

1.2 实验任务设计

采用经典实验范式Go/NoGo任务(参考Menon et al.2001年的实验设计)。在任务的Go组块中，先诱导被试进行一些重复的刺激形成临时的响应习惯，然后在Go/NoGo组块中，一个随机出现的抑制刺激就会夹在前面的重复刺激中出现。Go/NoGo任务需要的是运动反应抑制和选择性注意的能力，而不会过度的加载工作记忆。程序设计如下，先是30 s的休息时间，然后是连续10次Go和Go/NoGo交替出现，每次26 s，最后是一个30 s的休息时间。休息阶段，屏幕上只有一个十字叉，在Go条件，随机出现13个字母，不包括字母V，如果被试看到一个字母，就按下键做出反应；而当Go/NoGo条件，依然是随机出现13个字母，其中字母“V”7个，其他字母6个，当看到字母V的时候，则不要按键，不是V的其他字母，则按键做出反应。所有的刺激都是采用IFIS-SA(Invivo Corporation,America)刺激系统来完成的。所有被试都使用右手的食指来按键。

1.3 磁共振扫描参数

所有实验都在我们上海磁共振重点实验室的3.0 T Trio Tim机器上完成的。先使用T1WI(TR 440 ms，TE 2.46 ms，反转角90°，矩阵256×320，FOV 220 mm×220 mm，层数32层，层厚3 mm，层间距1 mm)扫描一个结构像用来精确的解剖定位。然后使用T2*WI(TR 2000 ms，TE=30 ms，反转角90°，矩阵64×64，FOV 220 mm×220 mm，层数32层，层厚3mm，层间距1 mm，体素大小为3.4 mm×3.4 mm×3 mm)配合任务设计，一共扫描160帧的MR图片。

表1 行为学统计结果Tab.1 The behavioral results

表2 成功反应抑制(NoGo-Go)激活脑区(FDR矫正P<0.01，结果只显示大于10个体素的激活团块)Tab.2 Brain regions of successful response inhibition(NoGo-Go)(FDR correct P<0.01,only activation of more than 10 voxels will be reported)

表3 错误监测(FA-CR)激活脑区(FDR矫正P<0.05，结果只显示大于10个体素的激活团块)Tab.3 Brain regions of error processing(FA-CR)(FDR correct P<0.05,only activation of more than 10 voxels will be reported)

1.4 行为学数据分析

对于反应时间和反应准确性，都由IFIS-SA在实验中自动记录。通过整理计算出每一名被试的平均反应时间(response time，RT)、反应正确率(accuracy)、反应错误率(error rate)。然后使用SPSS软件统计Go和Go/NoGo条件下平均反应时间及反应正确率与年龄的相关性。

1.5 fMRI数据分析

使用SPM8(基于Matlab的一个软件程序包)进行数据后处理。首先去除每次扫描的前15个时间点，以保证图像采集于稳定的磁场状态。然后头动校正，通常以扫描的第一帧图像作为参考；空间标准化,用MNI坐标系，体素大小为2 mm×2 mm×2 mm；平滑，平滑核取[6 6 6]。经过头动分析后，排除掉平动超过2 mm，转动超过2°的被试者，用于进一步的统计分析。

图1 NoGo-Go脑激活图像(FDR矫正P<0.01)。L：左侧；R：右侧 图2 FA-CR脑激活图像(FDR矫正P<0.05)。L：左侧；R：右侧 图3 8～15 岁儿童青少年右侧眶部额下回激活强度与年龄的相关拟合曲线(R2线性=0.184)图4 8～17岁儿童青少年右侧眶部额下回激活强度与年龄的相关拟合曲线(蓝色为一次拟合，红色为二次拟合)(R2 线性=0.074；R2 二次=0.112)Fig.1 Brain activation image of NoGo-Go(FDR corrected P<0.01).L:Left.R:Right.Fig.2 Brain activation image of FA-CR(FDR corrected P<0.05).L:Left.R:Right.Fig 3 The fi tting curve of the activation of right orbital inferior frontal gyrus with age during 8—15 years(R2 linear=0.184).Fig.4 The fi tting curve of the activation of right orbital inferior frontal gyrus with age during 8—17 years(Blue:Linear fi tting.Red:Quadratic fi tti ng)(R2 linear=0.074.R2 two times=0.112).

成功反应抑制分析：在specify 1st-level，定义NoGo与Go两个条件，并用所有反应正确的NoGo减去Go条件，得到每一名被试的contrast图像。然后在specify 2nd-level，随机效应模型用于组分析，作单样本t检验，得到大脑激活图像。错误监测分析：在specify 1st-level，定义FA(false alarms，NoGo条件中错误按键)与CR(correct rejections，NoGo条件中成功抑制)两个条件，并用FA减去CR条件[10](其中有3名无FA错误)，其他步骤同上。额下回激活强度与年龄作相关：定义ROI，由组分析得到的大脑激活图像，找到额下回激活峰值坐标，以此坐标为球心，4 mm为半径做球，并检查ROI内所有体素都在大脑内部[14]。然后得到每一位被试ROI内激活平均强度值，与年龄做相关分析。

2 结果

2.1 行为学结果

具体见表1。所有Go与Go/NoGo中RT(不包括漏按的)与年龄呈显著负相关(r=－0.47，P=0.002)，反应正确率与年龄成显著正相关(r=0.48，P=0.001)，可见儿童青少年在生长发育过程中反应抑制能力逐渐发展。Go/NoGo中Go的平均反应时最长，NoGo错误按键平均反应时最短[(488±62)ms>(470±62)ms>(420±110)ms)]，可见参与者在Go/NoGo条件下更加谨慎。Go条件中平均正确率最高，NoGo的平均正确率最低(99.7%±0.7%>99.5%±1.5%>89.5%±8.9%)。而平均错误率在Go条件中最低，在NoGo条件中最高。

2.2 fMRI结果

2.2.1 成功反应抑制

如图1所示，成功反应抑制(NoGo-Go)主要激活区位于右侧大脑半球，主要有双侧额下回、额中回、额上回，双侧脑岛，双侧顶下小叶，双侧缘上回，右侧顶上小叶，双侧颞上回，右侧颞中回，双侧扣带回，双侧尾状核，右侧辅助运动区(表2)。

2.2.2 错误监测

如图2所示，错误监测(FA-CR)主要激活区有双侧额下回，双侧前扣带回，右侧额上回和辅助运动区，左侧额中回(表3)。

2.3 额下回激活强度与年龄的相关分析

2.3.1 成功反应抑制

由右侧额下回峰值坐标(30 18 －12)定义的ROI，与年龄并无显著相关性。而由右侧额下回的另一峰值坐标(40 22 －10)(具体位于右侧眶部额下回)定义的ROI，结果发现，在8～15岁年龄段，右侧眶部额下回激活强度与年龄呈显著正相关(r=0.43，P=0.007)，如图3所示。8～17岁儿童青少年右侧眶部额下回激活强度与年龄呈正相关，如图4蓝色曲线，但相关性并不大(r=0.27，P=0.08)，再做二次拟合，如图4红色曲线，发现青春期后期右侧额下回激活强度增加趋于平缓，甚至略有下降。左侧额下回激活强度与年龄的相关性类似于右侧额下回，同样在8～15岁期间激活强度与年龄呈显著正相关(r=0.37，P=0.02)，青春期后期趋于平缓。

2.3.2 错误监测

在错误监测中，8～17岁儿童青少年右侧额下回激活强度与年龄呈显著正相关(r=0.39，P=0.01)。前扣带回与年龄无显著相关性。

3 讨论

本研究以8～17岁儿童青少年为研究对象，采用经典实验范式Go/NoGo任务，结合fMRI技术，探讨儿童青少年运动反应抑制能力和错误监测能力的发展。结果显示，随着年龄的增长，反应时显著减少，反应正确率显著提高，表明随年龄的增长反应抑制更加快速有效。

本组结果表明，参与反应抑制的脑区主要有额下回、额中回、额上回、脑岛、辅助运动区、扣带回、顶下小叶、颞上回、颞中回、基底神经节等。本组结果与前人研究基本一致。其中额下回是参与反应抑制关键的脑区[12-15]，在错误监测中也发挥重要作用[10]。可见对于额下回发育方面的研究至关重要，然而很多研究只是取两个年龄段，如儿童与成人比较或成人与青少年比较[16-18]，只是成熟前和成熟后的比较，未体现发展的连续性。而Tamm等[15]对19名年龄在8～20岁的儿童和成人研究，发现在反应抑制功能活动中左侧额下回激活强度与年龄呈正相关，但并未报道右侧额下回激活与年龄的关系，以及错误监测中额下回随年龄的变化。笔者在加大样本量的同时，体现出了额下回发展的连续性。对于成功的反应抑制，结果发现右侧眶部额下回以及左侧额下回的生长发育与年龄并非简单的线性关系，对于8～15岁儿童青少年右侧眶部额下回以及左侧额下回激活强度与年龄呈显著正相关，到了青春期后期激活强度不再线性增加而是趋于平缓甚至略有下降。可能由于儿童期额下回发育尚未成熟，在反应抑制时需要花费更多的时间，甚至联合其他脑区来共同完成任务[15]。随着额下回逐渐成熟，其在反应抑制中参与度逐渐加大，激活强度自然增加，到了青春期后期，额下回发育趋于成熟，甚至接近成人水平，自然不需要费太大力气，即表现为额下回激活强度没有太大，就可以很好地完成抑制任务。

在错误监测中，右侧额下回激活强度与年龄呈显著正相关，即对于错误按键，年长的反应更加强烈，随着额下回的逐渐成熟，可能年长的在面对错误按键时心理活动更大，会思考要采取更多更全面的策略来应对接下来的任务，避免按键再失误，则行为学上表现为年长的正确率较高。前扣带回(ACC)在错误监测中起到冲突监测作用，有研究表明其与年龄有相关性[21]，但本组结果并未发现ACC与年龄有显著相关性。可能由于研究方法，被试选取，年龄段选取等方面的差异。

反应抑制的脑激活图像显示，右半球激活强度高于左半球，这与前人研究结果一致[9]。对于反应抑制关键的脑区额下回，也同样表现为右侧额下回激活强度高于左侧。可见，右侧额下回在反应抑制中相对更为重要[12-14]。

总之，额下回是反应抑制关键的脑区，特别是右侧额下回。其在青春期前期随年龄增长而逐渐发育，青春期后期发育趋于平缓而逐渐成熟，接近成人水平。这也说明经过青春期的发育，脑的抑制功能得到进一步完善，可以更好的控制自我的行为。

本研究还存在一些不足，首先我们只观测了8～17岁的儿童和青少年，今后的研究要加大样本量，并且把18岁以后的成人组也纳入研究的范围，这样更有利于观测脑抑制功能的发育、发展以及成熟。此外笔者采用了经典的block设计，block设计的优点是简单、检测效率高，对小孩来说执行起来并不困难；但是block设计带来的一些不利的因素，就是复杂的心理活动相互重叠和干扰，不利于做多个认知功能的分析，这也是本研究不足的地方。

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