食管癌患者实施放化疗前后血管内皮生长因子改变与病理反应对预后疗效的影响分析

朱琳燕，廖 浩

(湖北省黄石市中心医院1.肿瘤内科;2.整形外科，湖北黄石 435000)

食管癌是临床上常见的一种消化系统恶性肿瘤，具有较高的恶性度，5年生存率不超过20%。目前，临床上尚没有明确该病的发病机制［1］。食管癌患者无特征性早期症状，易被忽视，出现临床症状时疾病多进展到中晚期，临床预后差，严重威胁患者的生命及生活质量。癌前病变为可逆性疾病，恶化食管癌的几率超过60%，但还有不足40%向痊愈方向逆转。因此，如何使癌前病变向好的方向逆转成为研究的热点。近年来，有研究证实，血管内皮生长因子(VEGF)在机体中的表达和食管癌的发生和发展过程密切相关。近年来，临床上加大了对食管癌治疗方法的研究力度，并取得了一定的进展。其中，放化疗手段是治疗食管癌的主要方法。本研究主要以我院肿瘤科2009年6月到2013年6月住院的食管鳞癌患者80例为研究对象，分析了食管癌患者实施放化疗前后VEGF改变与病理反应对预后疗效的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集我院肿瘤科2009年6月到2013年6月住院的食管鳞癌患者80例，其中男53例，女27例，年龄在20～75岁之间，平均年龄(45±14.868)岁，所有的患者都经过病理活检以及影像学检查确诊，按照随机数字表法分为试验组和对照组，每组40例，试验组包括食管鳞癌I期12例，Ⅱ期22例，Ⅲ期4例，Ⅳ期2例;对照组包括食管鳞癌I期11例，Ⅱ期24例，Ⅲ期4例，Ⅳ期1例;两组一般的基线资料之间的差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

纳入标准［2］:(1)符合食管癌临床诊断的金标准，年龄在20～75岁之间;(2)不患有其他重要的合并症或者并发症，或者内分泌性疾病，未服用可能对研究的指标有影响的药物;(3)预计患者的生存期大于3个月，无放化疗禁忌证;(4)符合伦理道德，家属或者患者签署了知情同意书等。

排除标准［3］:(1)患有其他重要的器官衰竭性疾病，或者内分泌性疾病，比如:肝肾衰竭、糖尿病等;(2)正在服用可能影响研究效果和结局的药物的患者;(3)具有放化疗禁忌证，或者预计生存期小于3个月。

剔除标准:(1)凡对试验的调查研究不依从、不配合、容易产生失访的以及拒绝参加试验者;(2)试验过程中不按照规定进行检查，或者在调查过程中采用了其他的治疗的措施的可能影响试验的结果的;(3)在治疗过程中病情突然的加重不能再参加试验的。

1.2 研究方法 试验组给予放化疗，化疗:患者入院后第1～5天，给予患者每日10 mg·m－2顺铂(DDP，由云南个旧生物药业有限公司生产，国药准字 H53021679)，每日 500 mg·m－25-氟尿嘧啶(5-Fu，由上海三维生物技术有限公司生产，国药准字S20060027)，对患者持续静脉滴注24 h，以4周为一个疗程。放疗:患者入院后第1天，采用直线加速器对患者进行常规三野照射，1天1次，每次2 Gy，一周放疗5 d，总剂量为40 Gy/20次，持续治疗4周后，剂量追加到60 Gy。对照组给予单纯的放疗，放疗方法和用量同观察组。

酶链免疫吸附法测定两组患者治疗前后VEGF水平:RT-PCR技术对单核细胞内的RORyt、RORa因子进行检测。于清晨空腹抽取受检者肘静脉血3 mL，采用肝素进行抗凝，用等体积的Hank＇s液稀释静脉血，以800 r·s－1的速度进行分离操作，弃除上清液，将单个细胞放在温度为－80℃的环境中保存。采用ELISA试剂盒对VEGF水平进行检测，试剂盒由美国Biosource公司提供，所有操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。

1.3 研究指标 两组治疗前后VEGF水平的比较;两组患者1、2、3年的生存率。

1.4 统计学分析 用SPSS13.0统计分析软件进行，计量资料以均值±标准差(±s)来表示，均通过正态性检验。两组间的比较为成组t检验，各组内前后的比较为配对t检验;计数资料用百分比表示，采用χ2检验;应用Kaplan-Meier法两组的生存率，并行Log-Rank检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 试验组和对照组基线资料的比较 两组的一般资料性别、年龄、病程以及体重在两组之间的差异无统计学意义(P＞0.05)，两组之间具有可比性，见表1。

表1 两组基本资料的比较(±s)

表1 两组基本资料的比较(±s)

组别 例数 男/女 年龄/岁 病程/年 体重/kg试验组40 23/17 45 ±6.205 14 ±6.782 41.35 ±3.08对照组 40 24/16 47.5 ±7.649 34 ±8.515 46.35 ±2.55 t/χ2 — 0.002 0.195 1.277 0.445 P —0.960 0.502 0.076 0.540

2.2 试验组和对照组治疗前后VEGF水平的比较试验组治疗前VEGF水平为(569.22±255.25)ng·L－1，对照组治疗前 VEGF 水平为(610.51 ±275.18)ng·L－1，治疗前两组之间差异无统计学意义(P＞0.05)，试验组和对照组治疗后VEGF水平分别为(167.89 ± 155.26)ng·L－1和(437.23 ±128.55)ng·L－1，治疗后两组之间的差异具有统计学意义(P＜0.05)，组内的比较，试验组和对照组治疗前后VEGF水平的差异均具有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后VEGF水平的比较(±s)/ng·L－1

表2 两组治疗前后VEGF水平的比较(±s)/ng·L－1

组别 例数 治疗前 治疗后t P试验组40 569.22 ±255.25 167.89 ±155.26 5.661 0.000对照组 40 610.51 ±275.18 437.23 ±128.55 3.38 0.011 t — 1.455 4.349 — —P — 0.231 0.001— —

2.3 试验组和对照组随访到终点事件(死亡)后生存率的比较 试验组的1、2、3年的生存率分别为81.2%、61.25%、49.12%，对照组的 1、2、3 年的生存率为分别为 55.34%、35.24%、21.23%，试验组的中位生存时间为32.19个月，对照组中位生存时间为20.56个月。两组的生存曲线，见图1，经Log-Rank 检验，卡方为3.896，P=0.041，两组生存率之间的差异具有统计学意义，见表3。

表3 两组患者的1、2、3年的生存率(%)和中位生存时间比较

3 讨论

食管癌是临床上常见的一种消化系统恶性肿瘤，主要起源于食管柱状上皮和鳞状上皮，具有较高的发病率［4］。且近年来，随着人们生活节奏的加快以及生活方式的改变，因食管癌住院治疗的患者数量呈逐年上升的趋势。该肿瘤早期临床症状不明显，确诊时，往往已经到了中晚期，治疗难度大，易复发，预后极差［5］。食管癌与职业、年龄、地区、饮食习惯、遗传等有关，早期患者伴食物下咽哽咽感，且胸骨后伴灼烧、针刺疼痛，随着疾病发展患者将出现干硬食物、半流质食物下咽困难症状，患者还易出现黏液样痰，实为食管分泌物及下咽的唾液。部分患者还将出现胸痛或背痛症状，此时肿瘤已侵犯食管外组织［6］。因此，如何有效改善食管癌患者预后显得尤为重要。近年来，临床上加大了对食管癌治疗方法的研究力度，并取得了一定的进展。相关研究表明［7－8］，VEGF对血管内皮细胞的增殖和迁移具有促进作用，有利于肿瘤的产生、发展和恶化，是食管癌的重要致病因子。此外，VEGF及其受体的结合会引起淋巴管内增生皮细胞，促进血管和淋巴管的形成，从而使淋巴管的通透性增加，促进癌细胞的转移和扩散。因此，临床治疗时，可以将其作为食管癌治疗进展和预后的重要参考指标［9－10］。

目前，临床上主要采用放化疗手段治疗食管癌。但由于反复多次使用放化疗治疗，容易降低患者的免疫力，使机体抵抗力下降，容易促进癌细胞的转移和扩散，加速死亡。相关研究表明［7］，放化疗过程中，放射线不仅仅会消灭肿瘤细胞，同时也会破坏肿瘤血管及其他组织血管，而肿瘤的血管结构遭到破坏后，可诱导s-VEGF的表达，使其水平升高。因此，放射治疗一方面会降低肿瘤的负荷，一定程度上降低s-VEGF的表达，另一方面会对肿瘤血管造成一定的损伤，对s-VEGF的表达具有一定的诱导作用。但是，近年来，也有学者认为［12］，食管癌患者放化疗后VEGF的水平显著的降低，并且同期的放化疗与单纯的放疗比较可以明显的提高生存率。因此，临床上主张联合放化疗治疗食管癌，其风险较小，对患者造成的损伤较小，术后并发症发生率低，并能够达到将淋巴结彻底清除，提高患者无瘤生存的生活质量及预后，适用于未侵及全层的早、中期并无邻近组织转移的食管癌，值得临床长期应用和推广［13］。

本研究通过对我院80例食管鳞癌患者分别给予放化疗和单纯的放疗治疗，并用酶联免疫法测定治疗前后VEGF水平，结果显示，试验组治疗前VEGF 水平为(569.22 ±255.25)ng·L－1，对照组治疗前 VEGF 水平为(610.51 ±275.18)ng·L－1，治疗前两组之间差异无统计学意义(P＞0.05)，试验组和对照组治疗后VEGF水平分别为(167.89±155.26)ng·L－1和(437.23 ±128.55)ng·L－1，治疗后两组之间的差异具有统计学意义，组内的比较试验组和对照组治疗前后VEGF水平的差异均具有统计学意义，表明两种方法治疗食管鳞癌均可以有效降低患者的VEGF水平，其中放化疗降低程度更明显。另外，试验组的1、2、3年的生存率分别为81.2%、61.25%、49.12%，对照组的 1、2、3 年的生存率为分别为 55.34%、35.24%、21.23%，试验组的中位生存时间为32.19个月，对照组中位生存时间为20.56个月。两组生存率之间的差别具有统计学意义，表明放化疗治疗食管鳞癌患者较单纯放疗治疗可以有效提高患者的生存率，这一结果和相关文献报道的数据相吻合［14－15］。因此，我们认为，临床上对于食管癌患者的治疗，建议实施放化疗方案，可以有效缓解患者的临床症状，降低VEGF水平，提高生存率，改善其预后。

综上所述，食管癌患者放化疗后VEGF的水平显著的降低，并且同期的放化疗与单纯的放疗比较可以明显的提高生存率，对缓解患者的病情，提高患者的生活质量具有重要意义，值得参考。

［1］窦鹏挥，邢雨彤，周 钢，等.PTEN，HIF-1α和VEGF在食管鳞癌组织中的表达及其意义［J］.中国老年学杂志，2014，34(2):293－295.

［2］刘 云，田应平.缺氧诱导因子-1α和环氧合酶-2在食管鳞癌发展过程中表达变化及与新生血管关系的临床研究［J］.中国医药导报，2011，8(17):30 －31.

［3］Prins MJ，Verhage RJ，ten Kate FJ，et al.Cyclooxygenase iso-enzyme-2 and vascular endothelial growth factor are asso-ciated with poor prognosis in esophageal adenocarcinoma［J］.J Gastrointest Surg，2012，16(5):956 －966.

［4］Jiang JT，Zhang LF，Zhou B，et al.Relationships of uPA and VEGF expression in esophageal cancer and microvas-cular density with tumorous invasion and metastasis［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2012，13(7):3379 －3383.

［5］吴 慧，卢晓旭，刘冬梅，等.小干扰RNA沉默COX－2表达增强食管癌EC9706细胞的放射敏感性［J］.中华医学杂志，2012，92(23):1621 －1625.

［6］朱兆峰，卢 鑫，肖宝荣，等.COX－2和VEGF在食管癌中的表达及其与放射敏感性的关系［J］.临床肿瘤学杂志，2011，16(1):27－30.

［7］Yoon MS，Nam TK，Lee JS，et al.VEGF as a predictor forresponse to definitive chemoradiotherapy and COX-2 as a prognosticator for survival inesophageal squamous cell car-cinoma［J］.J Korean Med Sci，2011，26(4):513 － 520.

［8］王 确，周儒白，田李星，等.血管内皮生长因子与食管癌预后相关性的Meta分析［J］.中国循证医学杂志，2013，13(5):553－559.

［9］蔡 燕，陈先卓，彭乙华，等.食管癌组织中存活蛋白的异常表达［J］.重庆医学，2012，41(5):432 －434.

［10］黄克诚，任 强.全腔镜Ivor-Lewis在食管癌外科治疗中的应用［J］.安徽医学，2014，35(1):76 －79.

［11］季卫忠，顾汝军.食管癌患者手术治疗前后血清IGF-Ⅰ、VEGF和TSGF检测的临床意义［J］.放射免疫学杂志，2011，24(5):496－497.

［12］李道航，胡海峰，陶一勤，等.23例食管癌术后胸内吻合口瘘的处理体会［J］.安徽医药，2013，17(10):1737 －1739.

［13］时 磊.恩度联合化疗治疗多种晚期恶性肿瘤的临床观察以及对相关因子VEGF的影响［D］.开封:河南大学，2013.

［14］王艳花.食管癌患者血浆TGF-β1和VEGF的表达及相关性的研究［D］.石家庄:河北医科大学，2013.

［15］刘 云.恩度联合放化疗治疗中晚期食管癌的疗效观察和对血清VEGF的影响［D］.郑州:郑州大学，2014.