294例慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗2年Fibroscan值的动态变化

张倩华，曾梅玲，罗宏宇，华丹丹，高文军

(中山市第二人民医院肝病科，广东中山 528400)

慢性乙型肝炎是我国高发传染性疾病，反复肝炎活动导致肝纤维化，进一步进展为肝硬化甚至肝癌，严重影响病人的预后。目前核苷类药物长期抗病毒是慢乙肝治疗的重要手段，可改善肝纤维化情况。肝脏瞬时弹性扫描(Fibroscan)检测患者肝脏硬度值，能较好反映肝纤维化情况［1-2］。本文通过连续检测慢乙肝患者抗病毒治疗前，后6月，1年，2年的肝硬度值，动态了解长期抗病毒治疗对肝纤维化的改善情况，并通过对比不同核苷类药物组之间的肝硬度值，了解不同药物对肝纤维化影响的差异。

1 资料与方法

1.1 对象 选择2010年1月至2012年1月在中山市第二人民医院肝病科就诊并开始核苷类药物抗病毒治疗的慢性乙型肝炎病人294例，诊断符合2010版《慢性乙型肝炎防治指南》，均达到抗病毒治疗指征，并排除合并丙型肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎等其他肝脏疾病。其中男性207例，女性87例，年龄18～76岁，平均(41.6±11.2)岁。

1.2 方法 294例病人均使用核苷类药物抗病毒治疗，根据使用的药物分组，分为拉米夫定组(LAM 100 mg，qd)57例，恩替卡韦组(ETV 0.5 mg，qd)80例，阿德福韦酯组(ADV 10 mg，qd)88 例，替比夫定组(LDT 600 mg，qd)37 例，拉米夫定联合阿德福韦酯组(LAM 100 mg，qd+ADV 10 mg，qd)32例。抗病毒治疗前，抗病毒治疗后6个月，1年，2年分别行Fibroscan检测肝硬度，对比治疗6月与治疗前，治疗1年与6月，治疗2年与1年的肝硬度值的差异;并对比不同药物组在相同治疗时间的肝硬度差异。采用放射性免疫方法测定血清肝纤维化指标包括透明质酸(HA)、HI型前胶原(PcⅢ)、层黏蛋白(LN)和1V型胶原(cIV)。

1.3 统计 应用SPSS17.0软件进行资料分析。试验资料主要为计量资料，以均数±标准差表示，均通过正态性检验。前后对比采用配对t检验及单因素方差—协方差分析;多时点观测资料行单因素重复测量方差分析;多组多时点数据则行两因素重复测量方差分析。总的显著性水准α =0.05。

2 结果

2.1 所有患者Fibrocsan值 294例患者抗病毒治疗后Fibrocsan值与前对比见表1。除治疗6个月至1年后Fibrocsan值降低程度不显著外，不同时间点的Fibrocsan值差异比较有统计学意义(P＜0.05)，提示随着治疗的进展，患者的Fibrocsan值逐渐降低。

表1 294例患者抗病毒治疗后Fibrocsan值与前对比

2.2 不同药物组Fibrocsan值 不同药物组不同时间的肝硬度值情况见表2。治疗后各组Fibroscan值在不同时间点差异均有显著降低(P＜0.05)，但5组不同药物在治疗前，治疗6月，1年，2年的Fibroscan值的组间差值比较均无统计学意义(P ＞0.05)。

表2 不同药物组不同时间的肝硬度值情况

2.3 肝硬化与谷丙转氨酶的相关性 所有患者随着治疗的进行，Fibroscan值和谷丙转氨酶均显著降低，且两者相关系好(图1)。

2.4 血清肝纤维化指标 治疗前与治疗2年后血清肝纤维化指标变化见表3。经过配对t检验发现治疗2年后各指标均显著降低(P＜0.05)，经方差—协方差分析显示治疗2年后组间比较无显著差异(P＞0.05)。

表3 治疗前与治疗2年后血清肝纤维化指标变化(±s)

表3 治疗前与治疗2年后血清肝纤维化指标变化(±s)

HA/μg·L-1 LN/U·L-1 PCⅢ/U·L-1 ⅣC/μg·L -1治疗前 LAM 205.25 ±46.36 1.38 ±0.15 1.34 ±0.11 137.32±12.57 ETV 210.35 ±62.46 1.42 ±0.20 1.41 ±0.23 132.58 ±36.22 ADV 199.03 ±52.67 1.39 ±0.11 1.44 ±0.31 142.09 ±29.36 LDT 214.36 ±49.20 1.46 ±0.22 1.41 ±0.21 139.95 ±42.56 L+A 221.40 ±81.30 1.35 ±0.08 1.43 ±0.15 145.36±38.52治疗2年后 LAM 78.59 ±32.67 1.24 ±0.21 0.89 ±0.12 88.55 ±12.66 ETV 69.35 ±21.44 1.11 ±0.13 0.98 ±0.16 79.32 ±21.42 ADV 71.45 ±33.56 1.24 ±0.31 0.79 ±0.15 75.49 ±13.52 LDT 80.33 ±26.41 1.17 ±0.06 0.78 ±0.12 83.35 ±16.45 L+A 77.41 ±18.90 1.21 ±0.11 0.88 ±0.08 79.46 ±17.92协分析前整体比较 F(P) 疗前 0.765(0.683) 0.134(0.975) 0.14665(0.943) 0.698(0.701)疗后 2.175(0.172) 0.765(0.783) 0.698(0.811) 2.131(0.097)协分析后整体比较 F(P) 疗后 2.446(0.135) 0.981(0.667) 0.870(0.702) 2.541(0.081)各组组内前后比较 t(P) LAM 56.446(＜0.001) 3.188(0.027) 5.654(0.009) 20.512(＜0.001)ETV 59.901(＜0.001) 4.031(0.020) 6.033(0.005) 21.711(＜0.001)ADV 51.769(＜0.001) 3.201(0.027) 6.170(0.004) 24.280(＜0.001)LDT 57.871(＜0.001) 3.993(0.021) 6.812(0.002) 21.912(＜0.001)L+A 60.916(＜0.001) 3.816(0.022) 6.171(0.004) 23.943(＜0.001)

3 讨论

全球慢性乙肝病毒感染者超过3.5亿，是严重的致病、致死因素和感染源。慢性HBV感染的启动因素是HBV DNA在肝脏持续复制，激发机体免疫反应，导致肝细胞炎症、坏死及纤维化的进展［3］。慢性HBV感染的人群中，有1/4到1/3的人可能发展为进展性肝病，严重危害人类的健康和生存。慢性乙型肝炎已经成为全球十大死亡原因之一［9］。慢性乙型肝炎治疗较困难，尚无特效治疗药物可以达到痊愈。刺激免疫和抑制HBV复制是目前治疗慢性乙型肝炎的两种主要途径。核苷类抗病毒药物通过长期抑制病毒复制，减少HBVDNA对肝细胞的免疫攻击，从而缓解肝脏炎症，阻止肝纤维化的形成［4］。其具有耐受性、安全性良好和服用方便等特点，被广泛用于抗HBV治疗。

Fibroscan为无创性肝纤维化新型无创技术，近年开展用于诊断慢乙肝纤维化程度及评价抗病毒治疗疗效，瞬时弹性扫描借助仪器，通过测定肝组织硬度而推测肝纤维化存在。已有文献报道抗病毒治疗半年［5］及1年［6］患者肝硬度值较治疗前有显著下降，但未见半年与1年及更长时间对比的报道。本文中294例慢乙肝患者经过半年抗病毒治疗，肝硬度值较治疗前有显著下降，而治疗1年则较半年前无明显下降。此外，抗病毒治疗半年后，测得肝硬度值明显下降，未必能准确反映肝纤维化的恢复，而肝炎活动平稳后再治疗半年并不能显著改善肝纤维化情况。当继续抗病毒治疗至两年，则能测得肝硬度值较1年前显著下降，说明经过长时间抗病毒治疗能改善慢乙肝患者肝纤维化情况。

报道称，Fibroscan检测肝硬度值受显著升高 ALT及TBIL影响［7］，急性肝炎活动期测值可显著高于实际纤维化程度［8］，在慢性肝炎患者的治疗过程中，肝纤维化测量值可很好地预测肝纤维化程度。ALT水平的变化可能影响肝脏硬度值。本文研究发现Fibroscan与ALT的波动成正相关，提示ALT影响Fibroscan的对肝硬度测量的准确性，但是肝纤维化和肝硬化仍是影响肝脏硬度值的主要因素。

慢性乙型肝炎患者的肝脏病损害很大程度上取决于免疫介导的对HBV感染肝细胞的破坏，抗病毒治疗后减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维化。本文中五组不同抗病毒药物在治疗前，治疗半年，1年，2年肝硬度均差异无显著性，说明不同抗病毒药物在2年内改善慢乙肝纤维化情况相似，但本文未对HBV DNA及肝功能等进行相关分析，未能进一步阐明抗病毒治疗改善肝纤维化的相关影响因素。同时，Fibroscan能检测到肝纤维化的变化，能在治疗过程中评定药物治疗效果。

肝纤维化是各种慢性肝病损伤修复过程的共同结果，也是各种慢性肝病向肝硬化发展的可逆中间环节，如果能够及时治疗，肝脏纤维化甚至是早期肝硬化是可以逆转的［10-13］。本研究中，患者肝纤维化指标血清HA、LN、PCⅢ、ⅣC水平在治疗2年后，与治疗前相比均显著降低，差异有统计学意义，同期各组间比较无显著性差异。表明治疗后，降低了乙型肝炎病毒产生的对肝细胞的免疫攻击，明显改善肝脏功能，减少了肝纤维化形成，与Fibroscan监测的指标一致。同时也反映出，五种治疗方案均具有良好的的病毒抑制能力，可以改善患者肝功能，延缓肝硬化进程，延长患者生存期，是临床上治疗肝硬化的。苟艳子等报道称，Fibroscan可快速筛查疾病，长期随访，评估治疗效果，并且预测预后，与本文结果一致［14］。

综上所述，Fibroscan作为无创肝纤维化检查仪是无创、无痛、快速、客观且易重复的量化肝纤维化和肝硬化方法，可用于慢乙肝抗病毒患者动态了解疗效。使用Fibroscan很容易观察到肝纤维化测量值的动态变化。使用不同抗病毒药物2年均能较好改善肝纤维化程度，而更长时间的疗效评估有待进一步的随访分析。

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