石远凯：肿瘤创新药的全球研发趋向及国际应用态势

苏暄

前不久，中国药学会抗肿瘤药物专业委员会首届主任委员、中国医学科学院肿瘤医院副院长石远凯教授在“中国新药走向世界的征途”创新药高峰论坛上，高屋建瓴地回顾和展望了肿瘤创新药的全球研发趋向和国际应用态势。

他首先谈到，在抗肿瘤药物的发展史上，近代肿瘤化疗是一个重要里程碑。1946年，Gilman和Philips用氨介治疗恶性淋巴瘤是近代肿瘤化疗的开端。1957年，Arnold合成环磷酰胺，Duschinsky合成5-氟尿嘧啶，取得明显的临床疗效，肿瘤化疗自此受到重视。

20世纪70年代，顺铂和阿霉素进入临床，肿瘤内科在睾丸肿瘤、滋养细胞肿瘤和儿童白血病方面已取得根治性效果。从细胞毒性化疗药物、分子靶向药物到免疫治疗，肿瘤内科医生追求的目标正在由姑息治疗向根治推进。在这次会议上，石远凯教授从细胞毒性化疗药物、分子靶向药物到免疫药物，详细介绍了肿瘤内科药物治疗的概貌。

细胞毒性化疗药物

分为烷化剂、抗代谢药、天然产物等。

烷化剂

氨介类：氮芥（HN2），苯丁酸氮芥（CLB），环磷酰胺（CTX）、异环磷酰胺（IFO）， 雌二醇氮芥 （Estramustine），苯丙氨酸氮芥（Melphalan）；氮丙啶类：噻替派（Thiotepa）；烷基磺酸盐类：白消安（Busulfan）；亚硝脲类：卡莫司汀（BCNU）， 环己亚硝脲（CCNU），链脲霉素（Streptozocin）；铂类：初乳碱性蛋白（CBP），顺氯氨铂（DDP），奥沙利铂（L-OHP） ；非经典的烷化剂：六甲密胺（HMM）， 达卡巴嗪（DTIC）， 丙卡巴嗪（PCB）， 替莫唑胺（Temozolomide）。

抗代谢药

叶酸类似物：甲氨蝶呤（MTX）， 培美曲塞（Pemetrexed，PMT）；嘌呤类似物：氟达拉滨（Fludarabine），巯嘌呤（Mercaptopurine） ，硫代鸟嘌呤（Thioguanine）；腺苷类似物：克拉屈滨（Cladribine）， 喷司他丁（Pentostatin）；嘧啶类似物：氟脲嘧啶（5-FU）， 氟脲脱氧核苷（Floxuridine）， 卡培他滨（Capecitabine）， S1（复合制剂，包含吉美嘧啶、替加氟和氧嗪酸钾），阿胞苷（Ara-C）， 吉西他滨（GEM）；尿素替代物： 羟基脲（HU）。

天然产物

抗肿瘤抗生素：博莱霉素（BLM）， 丝霉素（MMC）， 放线菌素 D（ACD）， 阿霉素（ADM），表阿霉素（EPI）， 柔红霉素（Daunorubicin）， 伊达比星（ Idarubicin ）， 米托蒽醌（Mitoxantrone）， 戊柔比星（Valrubicin）；鬼臼毒类：足叶乙叉甙（ VP16 ）， 鬼臼噻吩甙（VM26）；微管药物：多西他赛（DTX）， 紫杉醇（PTX）， 长春花碱（VLB）， 长春新碱（VCR），长春花碱酰胺（VDS）、去甲长春花碱（NVB）；喜树碱类似物：伊立替康（CPT-11），拓扑替康（TPT）；酶：L-门冬酰胺酶（L-asparaginase）。

靶向药物

单抗：曲妥珠单抗（Trastuzumab），利妥昔单抗 （Rituximab）， 阿仑单抗（alemtuzumab），帕尼单抗 （Panitumumab），西妥昔单抗（Cetuximab），贝伐单抗 （Bevacizumab）。

分子靶向治疗（抑制肿瘤新生血管生成）：吉非替尼（Gefitinib），厄洛替尼（Erlotinib），伊马替尼（Imatinib），索拉非尼（Sorafenib），舒尼替尼（Sunitinib） 拉帕替尼（Lapatinib），硼替佐米（Bortezomib）， 达沙替尼（Dasatinib）。

将传统化疗药物与分子靶向药物从四个方面进行对比，分子靶向药物具有明显的优势。从作用靶点来看，传统化疗药物的细胞周期、DNA、RNA或蛋白质，分子靶向药物的癌特异蛋白分子、核苷酸片段、信号传导通路；从选择特异性来看，传统化疗药物选择性差，治疗窗窄；分子靶向药物特异性好；从毒性看，传统化疗药物毒性大，对造血系统、消化系统、器官有毒性影响，分子靶向药物有低的非特异性毒性，易于内分泌、生物品、化疗、放疗联合治疗；从治疗疗效看，传统化疗药物起姑息作用，疗效不能预测且差别很大，而分子靶向药物有可能通过检测基因的突变和其他标志物预测疗效达到个体化治疗效果。

靶向治疗主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标志或信号传导通道中重要的蛋白质或酶（表皮生长因子受体-络氨酸激酶），为与传统的细胞毒药物（cytotoxic drugs）相区分，靶向治疗药物被定义为细胞增殖抑制药（cytostatic drugs）。

靶向药物治疗所面临的挑战是：人类基因图谱有10余万基因，其中3万多个基因与肿瘤有关，形成网络及调控，尤其是细胞传导系统的调控，细胞传导系统和网络调控与肿瘤增殖、分化、转移、血管形成、凋亡以及化/放疗疗效有关。

人体共有518个蛋白激酶，其中100个为酪氨酸激酶，超过50%的酪氨酸激酶参与人肿瘤的发生发展，酪氨酸激酶活化需磷酸化。针对酪氨酸激酶的小分子化合物或针对单个基因的单抗靶向治疗不能解决全部肿瘤的治疗问题。

靶向治疗的目标有两个：一是阻断生长。阻断癌细胞中的特异性信号，可能导致肿瘤细胞停止增殖，免除正常细胞受损。靶向作用可涉及多种信号转导途径的多个受体。二是阻断血管生成。血管生成在肿瘤生长和进展中具有重要作用。当阻断诱导血管生成的信号时，血管生成被停止，肿瘤细胞无法再获得生长所需的足够氧气和营养成分，导致凋亡。靶向治疗的主要方式包括内分泌治疗、单克隆抗体与单抗偶联物、小分子激酶抑制剂、基因治疗、肽疫苗与核酸疫苗。

靶向治疗——内分泌治疗