泮托拉唑不良反应中文文献分析

2015-12-12孙祥瑞高家荣魏良兵

安徽医药 2015年4期

孙祥瑞，高家荣，吴健，魏良兵

(1.安徽中医药大学;2.安徽中医药大学第一附属医院药学部，安徽合肥 230031;3.蚌埠医学院第二附属医院药剂科，安徽蚌埠 233000)

泮托拉唑(pantoprazole，PAZ)，是继奥美拉唑、兰索拉唑后全球上市的第3个质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs)，是不可逆选择性的PPIs，与奥美拉唑相比，生物利用度明显提高，对壁细胞的选择性更专一，具有良好的靶位专一性和对酸的稳定性，可选择性、非竞争地抑制壁细胞膜中的质子泵H+/K+-ATP酶，从而阻断酸分泌的终末步骤，产生强力的抑制胃酸分泌作用，同时，泮托拉唑的代谢与给药途径基本无关，较少经肝药酶CYP2C19代谢［1］，其主要通过肝微粒体中的Ⅱ相代谢途径代谢，较少诱导或抑制肝细胞色素P450酶的活性，基本不影响其它药物的体内代谢，对肝、肾功能不全及老年患者无须调整剂量，并同时具有线性药代动力学特点，不良反应轻微［2］。基于以上优点，临床广泛用于消化性溃疡、急性胃黏膜损伤、反流性食管炎、卓－艾综合征等的治疗。本文通过检索目前国内已报道的泮托拉唑不良反应(adverse drug reactions，ADR)的文献，对泮托拉唑的用药安全性进行综合分析。

1 资料与方法

1.1 资料来源以“泮托拉唑”、“潘妥拉唑”、“潘托拉唑”、“潘妥洛克”和“不良反应”、“不良事件”、“过敏”为关键词，对中国知网文献数据库(CNKI)和万方期刊数据库自建库日期始截至2014年8月收录的的文献进行检索。

1.2 纳入标准与排除标准纳入标准:(1)同期对照临床研究或观察报告:主要干预措施为泮托拉唑的同期对照的临床研究或观察报告;(2)个案或典型病例报告:详尽记录了单个或多个病例使用泮托拉唑后发生不良反应的患者基本情况、具体表现等无对照的非比较性研究。

排除标准:文献若符合下列一项标准即排除本研究外。

(1)重复发表的文献(同一内容重复发表的文献、同篇文献反复发表不同期刊等);(2)文摘类报告;(3)合并使用其他药物的文献(包括联合用药与文献中标明在使用止血剂等对症治疗基础上使用泮托拉唑治疗的文献);(4)未涉及不良反应或不良反应数据不明确，无法判断不良反应归属的;(5)综述性文章;(6)其他:个案或典型病例报道中不良反应数据缺失的个别病例及合并用药无法判断不良反应关联的不予纳入。

1.3 方法采用回顾性研究方法，以符合国家药品不良反应判断标准作为评价指标，对泮托拉唑引起的不良反应进行分析。采用的药品不良反应因果关系评价原则为是否符合以下5项标准:不良反应在用药后发生;符合该药已知的不良反应的类型;停药或降低剂量后有所改善;再次接触该药，再次出现同样反应;可以排除患者的病理状况、其他治疗等因素的影响。将报道中泮托拉唑不良反应所涉及的患者信息、给药信息、ADR相关信息等项目按照同期对照临床研究、个案或典型病例报告两类文献分别进行汇总分析。

2 结果

2.1 文献资料通过上述检索方法，共检索到文献786篇，其中重复文献115篇，根据查看文献摘要与全文后，排除不符合纳入标准文献，得到文献114篇，其中，同期对照临床研究91篇，ADR个案报道23篇。由于ADR个案报道无法进行相关病例百分比计算，以及考虑到同期对照临床研究相关具体数据信息的不完整性，因此本文分两部分进行分析探讨。

2.2 同期对照临床研究类不良反应文献

2.2.1 文献信息 91篇文献的期刊分布为:中文核心期刊杂志6种，共8篇文献;其他国内统计源期刊83篇。91篇同期对照临床研究文献年份分布，以3年为一个时间段，查看泮托拉唑不良反应文献分布情况发现，自2010—2013年，泮托拉唑不良反应文献数量增幅较大，呈上升趋势。

2.2.2 用药原因 91篇文献的适应症均为消化系统相关疾病，主要为消化性溃疡(包含十二指肠溃疡与胃溃疡)，共195例，占文献的68.42%;其次为消化道出血:消化性溃疡合并出血48例，占文献的16.84%，上消化道出血28例，占文献的9.82%，非甾体抗炎药(non-steroidalanti-inflammatory drugs，NSAIDs)相关性溃疡出血4例，占文献的1.40%，非曲张性上消化道出血1例，占文献的0.35%，急性脑血管病并发应激性溃疡出血2例，占文献的0.70%，静脉高压性胃病出血1例，占文献的0.35%;胃食管反流病6例，占文献的2.11%。

2.2.3 不良反应纳入的91篇临床研究文献中，总病例数为4 563例，不良反应病例数为285例，不良反应发生率为6.25%，涉及到的不良反应主要为头晕、失眠、头昏、头痛、皮疹、口干、腹胀、腹泻、腹痛、便秘、恶心、呕吐、白细胞减少、转氨酶升高、寒战、发热、肌肉疼痛、心律不齐、心绞痛等。均为轻微症状，经过停药或停药对症治疗后症状好转或消失，部分轻微症状未经处理或减慢静脉给药滴速后症状消失，自行好转，未造成严重不良事件。根据《WHO不良反应术语集》对不良反应累及器官及系统分类(表1)。由文献可以看出，泮托拉唑主要的不良反应为消化系统症状，与说明书所述一致。

2.2.4 用药剂量、给药途径、疗程、溶媒与不良反应的关系

在纳入的91篇文献中，单次给药剂量为40 mg的文献79篇，占文献总篇数的86.81%，不良反应例数253例，占总病例数的88.77%;单次给药剂量为40～80 mg的文献6篇，不良反应例数11例，占总病例数的3.86%;单次给药剂量为20 mg的文献1篇，不良反应例数11例，占总病例数的3.86%;单次给药剂量为80～160 mg的文献3篇，不良反应例数3例，占总病例数的1.05%;单次给药剂量为30 mg的文献1篇，不良反应例数4例，占总病例数的1.40%;其中1篇文献因适应症复杂，给药剂量的描述不明确，未纳入统计。

其中，口服给药文献37篇，不良反应例数125例:发生不良反应例次最多的给药方式为40 mg，qd，不良反应例数共79例，占总病例数的27.72%;口服用药疗程最长的为8周，最短的为6 d，不良反应发生最多的为4周，累计超过20%(表3)。由文献看出，口服给药大多采用40 mg，qd给药，以疗程4周多见，发生不良反应的例数及百分比最高，分别为56 例，19.64%。

静脉给药方式共涉及54篇文献，不良反应例数160例，单次给药剂量均为40 mg，溶媒主要为0.9%氯化钠注射液/5%葡萄糖注射液(表3)。泮托拉唑静脉给药疗程最长的为6～8周，最短的仅为一次;不良反应发生率最多的疗程为2～5 d(含5 d)，其次为 4周，分别占总数的 26.67%和17.89% 。文献显示，静脉给药方法以40mg，bid，溶于0.9%氯化钠注射液100 mL居多，不良反应发生率最高，涉及文献29 篇，共105 例(表3，4)。

表1 91篇同期对照临床研究文献不良反应分类及其主要临床表现

表2 泮托拉唑口服给药剂量与给药频率与不良反应的发生情况

2.3 ADR个案不良反应文献检索ADR个案与典型病例报道共23篇，根据纳入与排除标准，收集文献18篇，共21例;21例患者中，男性9例，女性11例，另有1例患者性别不详;年龄分布:30～38岁，3例，40～45岁，4例，58～59岁，5例，61～65岁，7例，71～73岁，2例。其中10例为过敏性休克，占个案文献报道的47.62%，多数过敏性休克发生在用药后30 min内，且男性患者比例偏高，1例患者因过敏性休克住院观察治疗，1 d后好转出院(表5，6)，过敏性休克患者年龄与性别分布情况见图1，1例患者由于性别未交待，图表中未予标出。其他症状为肌肉疼痛、粒细胞减少、寒战高热、恶心呕吐、视力障碍、药物性肝损害等。ADR发生时间与例次情况见图2。21例不良反应经停药治疗后均转归良好，停用药物后，未再发生类此症状，未造成患者死亡不良事件发生。

表3 泮托拉唑注射剂给药剂量、溶媒、频次与不良反应的发生情况

表4 泮托拉唑注射剂疗程与不良反应的发生情况

表5 泮托拉唑致过敏性休克ADR个案报道

3 讨论

近年来，随着消化系统疾病的日益增多，质子泵抑制剂在临床大量使用，泮托拉唑以其疗效好，安全性高而深受临床信赖，随泮托拉唑在临床的广泛应用，不良反应发生的例数相应的日益增加，如何更加合理安全使用该类药物已成为一个逐渐严峻的问题。

通过对收集的临床研究文献分析，泮托拉唑一般不良反应轻微，文献报道未出现不良反应导致的死亡病例，不良反应中较为严重的有:10例过敏性休克，1例局限剥脱性皮炎［12］，1 例药物性肝损害［13］，1 例双眼视力障碍致失明(停药后逐渐恢复)［14］，1例出现突发寒颤、高热，恶心呕吐，视物模糊相关症状［15］，其余多为轻度不良反应，一般经停药或减慢输液，或停药对症治疗后，症状消失或改善。从文献报道中可以发现，在泮托拉唑的临床应用中还存在一定的问题，与其不良反应的发生有着不可忽视的关联。

3.1 药物的适应证泮托拉唑是质子泵抑制剂，通过与胃壁细胞的H+/K+-ATP酶系统的两个位点共价结合而抑制胃酸产生的最后步骤。文献分析表明，其临床应用存在超说明书现象:部分患者因上消化道症状或腹部不适使用口服或静脉滴注泮托拉唑。根据应激性溃疡的防治建议［16］，以下情况列为应激性溃疡的高危人群，可给予PPIs预防:高龄(年龄≥65岁);长期应用胃肠道外营养;脑出血、严重创伤颅脑外伤、烧伤、胸、腹部复杂困难大手术等;合并休克或持续低血压;严重全身感染;并发多器官功能障碍综合征(MODS)、机械通气＞3 d;重度黄疸;合并凝血机制障碍;脏器移植术后;长期应用免疫抑制药;1年内有溃疡病史;预防非甾体抗炎药、激素类药物相关性胃十二指肠溃疡;全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者预防胃酸反流所致的吸入性肺炎;反流性食管炎;胃食管反流致慢性咳嗽等。文献［17］显示部分病例存在超说明书及指南用药的情况。

3.2 药物安全性泮托拉唑的不良反应主要涉及消化系统、神经系统、心血管系统、泌尿系统等，及时处理预后良好。主要为偶见恶心、腹泻、便秘、头晕、失眠、嗜睡、皮疹、肌肉疼痛等症状，大剂量使用时可出现心律不齐、转氨酶升高、肾功能改变、粒细胞降低等。本研究纳入文献共109篇，不良反应病例306例。根据文献对不良反应的描述，共有10例发生过敏性休克，出现呼吸困难，口唇或全身发绀，伴濒危感，面色苍白，全身寒颤，大量出汗，四肢湿冷，全身瘙痒，心悸，脉搏细弱，意识模糊，高热、血压升高或降低，伴轻度抽搐，以及心电生理的改变。另有药物性肝损害、局限性剥脱性皮炎、视力障碍致失明等较为严重不良反应，经过停药或停药对症治疗后，症状均好转，未造成不良后果。其余多为轻度不良反应，一般不需特殊处理，经停药或减慢输液速度，症状即可好转，文献报道显示泮托拉唑不良反应程度较轻，安全性较高，耐受性良好。但随着质子泵抑制剂使用人群的不断扩大，关于该类药物的一些严重不良反应和新的不良反应逐步被发现，其潜在风险和不合理应用现象逐渐被人们重视，质子泵抑制剂的过度使用已成为全球性的问题。美国FDA于2010年5月发布警告:PPIs可能增加骨折风险，与服用史＞1年或服用剂量较高有关。因此，临床使用时应严格遵守药品说明书所示，对症用药，尽可能使用较低剂量和较短疗程。

收集文献显示，泮托拉唑口服与静脉给药不良反应的发生与剂量、疗程未发现成比例关系。泮托拉唑发生过敏性休克的给药方式均为静脉给药，最快为输注后数毫升发生，另有输注2 min左右即发生过敏性休克现象，说明泮托拉唑注射液发生严重不良反应的潜伏期短，应引起临床重视，及时发现及时处理。

泮托拉唑严重不良反应的发生与患者体质有关，文献显示［15］，患者高龄，体型偏瘦，所患疾病复杂，用药种类繁多且长期用药，应用泮托拉唑后出现过敏现象，患者机体免疫力低下所致的高敏状态也是不良反应发生的原因之一。

3.3 用药剂量、疗程与溶媒注射剂在临床主要用于口服疗法不适用时的替代疗法。注射剂的用药剂量、疗程及溶媒的选择与不良反应的发生有着密切的关系，临床应用应严格按照说明书执行，随意增加剂量、延长疗程或改变溶媒，均易导致不良反应的发生。注射用泮托拉唑说明书中规定的用药剂量为静脉滴注，一次40～80 mg，每日1～2次，临用前配制，15～60 min内滴完。本品溶解和稀释后必须在4 h内用完，禁止用其它溶剂或其它药物溶解和稀释。说明书中溶媒的选择提出明确要求，禁止使用0.9%氯化钠注射液以外的溶剂溶解，文献显示，超过10%的病例选择5%葡萄糖注射液作为溶媒，为不合理使用。因此，临床使用时，应在遵照说明书合理使用的基础上，结合患者自身情况，个体给药，积极防治可能发生的严重不良反应。

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