替米沙坦治疗晚期血吸虫肝硬化门静脉高压的临床疗效观察

郭文建，牛雪花，周建敏，于荣强，胡 韬，李 海，洪 叶

(江苏省昆山市第三人民医院内科，江苏昆山 215316)

肝硬化门静脉高压症(PHT)所致的上消化道出血发生率很高，是肝硬化患者死亡的主要原因之一。长期有效地降低门静脉压力是提高患者生存率和改善生活质量的重要措施。口服普萘洛尔作为目前推荐的首选维持治疗药物，但仍有30%的患者长期服用后门静脉压力无明显下降，加之服用普萘洛尔需降低原基础心率的25%，从而使部分患者的应用受到限制。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可降低门静脉压力，对门静脉高压具有潜在的治疗作用。本研究对50例晚期血吸虫肝硬化门静脉高压患者采用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂替米沙坦治疗，探讨其降低门静脉高压的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 入选对象为2010年1月—2010年12月在昆山第三人民医院住院治疗的晚期血吸虫患者，共78例，其中男29例，女49例，年龄65～82岁，平均年龄71岁。按试验组(A组)和对照组(B组)进行2∶1随机分组，再结合病人意愿适当调整，结果，A组实入组50例，B组实入组28例。

晚期血吸虫病的诊断依据《血吸虫病防治手册》第3版中的标准。所有患者均有长期或反复血吸虫疫水接触史，并有血吸虫治疗史，无病毒性肝炎及脂肪肝病史，无长期饮酒史，经B超、CT、胃镜证实为肝硬化伴有PHT。所有患者均在25至30年前因脾肿大、脾亢而行单纯脾切除术，未行分流或断流术。既往有硬化剂注射史及分流断流史，有活动性出血，门静脉血栓，合并肝癌，低血压，肾衰患者均为排除对象。本研究中所有患者的肝功能Child-Pugh分级为A级。两组性别，年龄比较差异无统计学意义(P＞0.05)，研究方案经昆山市第三人民医院医学伦理委员会批准，并取得研究对象的知情同意。

1.2 方法 患者入院后在一般护肝，利尿等支持治疗的基础上，A组给予替米沙坦(商品名:美卡素，由德国勃林格翰药厂生产)80 mg·d－1，对照组，给予普萘洛尔(上海信谊药业生产)口服，起始剂量20 mg·d－1，逐日增加剂量10 mg，至静息时心率降至基础心率的75%，用放免法检测治疗前和治疗2周后血清肝纤维化指标的水平。血清透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原肽(PCⅢ)、层黏连蛋白(LN)、Ⅳ型胶原(CⅣ)的测定由南京迪安医学检测中心完成，所有患者于治疗前后均为空腹状态。超声检查采用美国HDI5000型彩色多普勒超声诊断仪，探头频率为3.5 MHz，取样容积接近血管内径，声束与血流方向夹角小于60°。空腹6～8 h，静息30 min以上，于吸气后屏气的情况下由同一位超声医师检测治疗前后门静脉的内径(DPV)及门静脉的平均流速(VPV)。并根据公式Q=1/4×∏×V×D2×60计算门静脉血流(QPV)。

1.3 统计学分析 应用SPSS16.0统计软件进行分析。观测数据均为计量数据，用均数±标准差(±s)表示。两组间的比较为成组t检验，治疗前后数据为配对t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后门静脉主干内径、门静脉平均流速、门静脉血流量比较 两组治疗后DPV，QPV与治疗前比较均有显著下降(P＜0.05)，A 组的 VPV 比治疗前增快(P ＜0.05)，B组增快幅度较小。但两组比较起来，无论是疗前还是疗后的对应比较，3个肝血流动力学指标均不显著，见表1。

2.2 治疗前后血清透明质酸、Ⅲ型前胶原肽、层黏连蛋白、Ⅳ型胶原浓度比较 A组治疗后HA和PCⅢ，较治疗前明显下降，P值较小，接近0.05。LN指标则比治疗前明显上升(P＜0.05);而B组治疗后的所有4个肝纤维化指标，均较治疗前无明显变化;治疗前两组间比较也均无统计学意义，但HA和LN二指标治疗后比较，有明显变化(P＜0.05)，见表2。

3 讨论

长江中下游沿江地区是我国是血吸虫病流行的重点区域，且近年疫情有回升趋势，因此血吸虫病的防控再次引起了学者广泛关注［1］。血吸虫的虫卵主要沉积于肝组织汇管区，形成网络样肝纤维化［2］。研究表明，血吸虫肝纤维化的发生与肝星状细胞(HSC)密切相关［3］。HSC表面主要表达血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1R)，其与血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)相互作用后可以促进HSC转分化为肌纤维母细胞，后者通过分泌细胞外基质(ECM)组分、促纤维化细胞因子、金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP)等而促进肝纤维化。相关研究发现，阻断AT1R后代偿性肝硬化患者门静脉压力下降，血清肝纤维化指标水平亦降低。有研究结果表明，普萘洛尔虽然可以降低门静脉压力，但仅能轻度降低，下降幅度12%～15%，且患者个体反应差异大，有20%的患者无反应。有人认为β-受体阻滞剂可以使出血病死率下降50%左右，肝功能Child-PughA或B级的肝硬化患者受益最明显［4］。有研究提示肝硬化的发生发展过程中阻断或控制过度的血管再生，或许是治疗门脉高压症一个有益的探索方向［5］。现认为抗肝纤维化治疗是预防与治疗门静脉高压最根本的方法。

表1 治疗前后肝血流动力学指标比较(±s)

表1 治疗前后肝血流动力学指标比较(±s)

治疗前 1.44 ±0.19 14.5 ±1.95 1.34 ±0.56治疗后 1.25 ±0.30 16.3 ±4.21 1.07 ±0.65前后差值－0.19±0.27 1.8±4.13－0.27±0.72配对 t，P 4.976，＜0.001 3.082，0.003 2.652，0.011 B组(n=28)治疗前 1.46 ±0.22 14.6 ±1.28 1.28 ±0.64治疗后 1.34 ±0.24 15.6 ±4.85 1.14 ±0.58前后差值－0.08±0.19 1.0±3.21－1.4±0.67配对 t，P 2.228，0.034 1.648，0.111 11.057，＜0.001两组比较疗前比较 t，P 0.421，0.675 0.273，0.786 0.431，0.668疗后比较 t，P 1.361，0.178 0.667，0.507 0.474，0.637

表2 治疗前后肝纤维化指标比较(±s，μg·L－1)

表2 治疗前后肝纤维化指标比较(±s，μg·L－1)

HA(透明质酸) PCⅢ(Ⅲ型前胶原肽) LN(层黏连蛋白) CⅣ(Ⅳ型胶原)A组(n=50)治疗前 327.65 ±254.07 119.11 ±57.50 112.83 ±20.83 96.52 ±21.15治疗后 205.53 ±167.26 103.44 ±47.43 138.91 ±15.88 94.01 ±21.16前后差值－122.12±321.04－15.67±63.43 26.08±19.31－2.51±24.37配对 t，P 2.690，0.010 1.747，0.087 9.550，0.000 0.728，0.470 B组(n=28)治疗前 321.56 ±245.46 117.21 ±55.41 110.98 ±19.52 95.34 ±22.21治疗后 315.35 ±238.36 108.58 ±53.12 109.34 ±20.13 93.21 ±23.41前后差值－6.21±312.72 0.45±73.14－1.64±24.37－2.13±36.31配对 t，P 0.105，0.917 0.033，0.974 0.356，0.725 0.310，0.759两组比较疗前比较 t，P 0.103，0.918 0.142，0.888 0.385，0.702 0.232，0.817疗后比较 t，P 2.158，0.037 0.440，0.661 7.155，0.000 0.154，0.878

本研究中，我们有类似的发现，经AT1R拮抗剂替米沙坦治疗后的血吸虫肝病患者血清HA、PCⅢ浓度较治疗前明显下降，而血清肝纤维化指标LN、CⅣ浓度在治疗前后并未发生明显变化［6］，我们推测可能与LN、CⅣ不能准确反映晚期血吸虫肝硬化的纤维化程度相关。A组治疗后门静脉主干内径、门静脉平均流速、门静脉血流量均有明显的变化，疗效与B组相当，但A组有抗肝纤维化作用，治疗后患者肝纤维化指标(PCⅢ，HA)明显下降均未出现心律减慢不良反应，未出现消化道出血。门脉高压性结肠病导致的下消化道大出血极为少见［7］。有研究认为门静脉的属支肠系膜上静脉内径变化可预测血吸虫肝硬化［8］。生长抑素可以降低门静脉压力，通过生长抑素受体调节肝星形细胞舒张降低肝内阻力，抑制胰高血糖素分泌发挥作用。血吸虫肝硬化门脉高压征的主要问题是巨脾，继发性脾亢，单纯性脾切除即可取得较好的疗效。我们运用替米沙坦治疗晚期血吸虫肝硬化门静脉高压安全有效，值得临床推广使用，由于病例数有限，需进一步探讨。

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