血管性疾病、肿瘤与围绝经期综合征雌激素替代治疗研究进展

吴玉花　李近都

[摘要]围绝经期综合征（PMS）主要是由雌激素缺乏所引起的一系列的临床症状和体征，1932年开始用雌激素治疗PMS患者，1963年开始用激素替代疗法（HRT），实践证明，HRT对改善PMS患者临床症状，提高生活质量，并对防止或延缓骨质疏松症，保障血管功能，减少或延迟老年性痴呆症的发生等均有积极的作用，深受喜爱，应用广泛，但随着ERT的长时间的广泛应用，ERT的副作用、并发症等的负面报道也逐渐增多，特别是对PMS患者的恶性肿瘤和血管性疾病等重要并发症发生的风险仍然有利弊之争。因为恶性肿瘤和血管性疾病是PMS患者的易患年龄，因此其用HRT与恶性肿瘤和血管性疾病的患病关联性是错综复杂的，不能一概而论。正确认识HRT治疗期间产生的心血管疾病和肿瘤的科学意义，对于患者和医护人员都有现实意义。

[关键词] 围绝经期综合征；激素替代治疗；血管性疾病；肿瘤

[中图分类号] R711.77 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2015）19-23-04

围绝经期综合征（perimenopausal syudrome，PMS）又称更年期综合征（menopausal syndrome，MPS），是指中老年妇女因性激素分泌减少导致经量减少或停经的患者出现的一组症候群[1]。其主要是由雌激素（estrogen）缺乏所引起的一系列的临床症状和体征，Geist和Spielman于1932年首次采用雌激素制剂防治PMS患者。从此雌激素治疗MPS开始应用于临床，Rober Wilson于1963年称为雌激素替代治疗（estrogen replacement therapy，ERT）。由于多数情况下需加用孕激素，故ERT又称激素替代疗法（hormone replacement therapy，HRT），是给PMS患者补充激素达到减轻或控制MPS患者症候群的一种治疗方法[2]，几十年来的临床实践及研究证明，ERT可以很好地帮助中老年PMS妇女患者改善已紊乱的月经周期，减轻潮热、出汗、泌尿生殖道萎缩，提高PMS患者的生活质量，并对防止或延缓骨量过度丢失所致的骨质疏松症，降低血管通透性，降低血清胆固醇，改善血脂紊乱，保障血管功能，减少或延迟老年性痴呆症的发生等均有积极的作用，深受医生和患者的喜爱，广泛应用于临床，但随着ERT的长时间的广泛应用，ERT的副作用、并发症等的负面报道也逐渐增多，特别是对PMS患者的恶性肿瘤和血管性疾病等重要并发症发生的风险仍然有利弊之争，意见不一，现就其研究进展综述如下。

1 生理激素

激素（hormone）又称为荷尔蒙，由内分泌腺或

内分泌细胞分泌的，对机体生理过程起重要的调节作用的高效生物活性物质，激素通过调节组织细胞的代谢活动，对肌体的代谢、生长、发育和繁殖等起重要的调控作用，激素由内分泌细胞合成并直接分泌入血液中发挥作用的化学信息物质。女性从青春期开始，卵巢功能逐渐成熟，卵巢的卵泡内膜细胞和卵泡颗粒细胞分泌足够量的性激素，雌激素、孕激素等，女性在雌激素和孕激素的协同作用下，维持健康的生理机能，出现月经周期，女性一生中大约有40年左右月经周期的正常生理状态，大约到45岁左右的时候，女性的卵巢功能开始衰退，内分泌功能逐渐出现紊乱而进入围绝经期（perimenopausal，PM）[3]。中老年女性从卵巢功能开始衰退，到卵巢功能完全衰竭时的期间称为PM，PM分为绝经前期、绝经期和绝经后期三个阶段；绝经前期（early menopause，EM）是指绝经期之前临近绝经期，其卵巢的内分泌活动减少，生育力下降，自然月经周期改变和各种症状开始出现之时；女性绝经期（female menopause，FM）指卵巢内卵泡活动丧失所引起的月经停止开始至停经后12个月内的时期，是卵巢功能急剧衰退的征兆；女性绝经后期（female menopause later，FML）则指月经完全停止后的时期，是卵巢功能衰竭的征兆[2]。一般来说，绝经前期开始于45岁左右，持续2 ～ 4年即进入绝经期。绝经后期持续6 ～ 8年[3]。因此女性围绝经期的生理变化周期为8 ～ 12年之间，女性绝经根本的原因是由于卵巢功能衰竭，卵巢分泌的雌激素减少，不能满足机体对雌激素最低水平需求，临床上称为雌激素的负平衡，讨论卵巢功能中雌激素的定义是雌二醇，雌激素主要由卵泡内膜细胞和卵泡颗粒细胞产生，卵巢功能衰竭后，雌二醇急剧下降引起雌二醇缺乏疾病。雌激素有许多的生理功能，是健康女性不可或缺的，雌激素参与神经退行性疾病、雌激素反应性肿瘤和骨质疏松等与PM关系密切。女性绝经出现以自主神经系统功能紊乱为主，伴有神经心理症状者为PMS[4]。雌激素受体（estrogen receptor，ER）是一种蛋白质分子，存在于靶器官的细胞内，雌激素要与ER结合形成激素-受体复合物，才能发挥其生物学效应[5]，女性机体中ER几乎覆盖全身所有的组织和器官，数量超过400种，ER受雌激素的控制和支配，FM患者其雌激素不足，影响ER的功能，组织和器官出现退行性变化，产生一系列的病征[6]。调查资料显示，预计到2030年全世界绝经妇女人数将有12亿[7]，综上所述，PMS患者不但人数众多，而且病因复杂，预防和治疗PMS患者已成为全球性的医学课题。

2 ERT与血管性疾病

血管性疾病（vascular disease，VD）一般是指动脉以管壁增厚、变硬，失去弹性和管腔狭小等退行性和增生性病变为特征的非炎症性病变，引起的冠心病、心绞痛、心肌梗死、脑出血和脑梗死等疾病[8]，VD与年龄增长密切相关，疾患在青少年时累积，到中老年时发病[9]。绝经被认为是一种自然现象，可不必过多干预，然而女性特征及其生理功能依赖于正常浓度的雌激素水平，绝经患者其卵巢功能衰竭，雌激素水平显著减少[2]，机体处于雌激素的负平衡之中，研究证明，雌激素缺乏的绝经患者在神经退行性疾病、雌激素反应性肿瘤和骨质疏松，以及引发肥胖、心血管和代谢性疾病等患病风险明显增高[9]。有研究表明，与同龄男性相比，绝经前女性VD的发生率和死亡率较低，绝经后其发生率和死亡率与同龄男性相比差别不大[10]。在对46岁前的女性绝经患者的探讨中发现，与同龄非绝经女性比较，绝经患者发生心脏病、脑卒中或其他心血管事件的几率是非绝经女性的2倍[11]。与同龄男性相比，在55岁以前，男性代谢综合征的患病率显著高于女性，而55岁以后女性代谢综合征患病率等于甚至高于同龄男性，因此认为绝经是MS的危险因素[12]。研究证实，雌激素生理作用的发挥主要通过与ER结合靶基因上的雌激素应答元件（estrogen response element， ERE），调节基因表达或与其他核蛋白相互作用以改变基因的转录活性来实现的[13]。雌激素水平低下与肥胖、脂代谢紊乱、糖耐量异常或2型糖尿病、高血压等胰岛素抵抗组分密切相关[14]。ER通过促进胰岛素的信号转导，增强糖、脂代谢关键酶的活性，促进葡萄糖转运体的表达和转位等多种机制，改善胰岛素抵抗[15]。提示雌激素及其信号通路在女性胰岛素抵抗发病机制中占有重要地位[16]。HRT是对激素缺乏的绝经期女性补充雌激素及孕激素以缓解其PMS症状的治疗方法[17]。有研究显示，对PMS患者，HRT可明显改善PMS的症状，预防心血管疾病和骨质疏松的发生，提高患者的生活质量。目前认为，HRT主要通过直接作用、影响血管内皮功能、雌激素代谢物作用、影响肾素血管紧张素系统、拮抗氧化应激作用以及抑制血管重塑等实现缓解MS的作用。HRT可通过不同机制对VD具有某些方面的保护作用，可以降低女性VD危险系数[12]。但一些临床试验结果不支持HRT对绝经后女性VD具有预防作用，甚至有认为HRT还会增高绝经后女性的VD的患病风险[13]。提示绝经期女性VD的患病机制和控制策略还有待进一步探讨。在决定是否应用HRT前，应对使用者的情况进行必要的评估，综合评价其是否符合HRT治疗的条件，在严格的适用范围，排除禁忌证等，告知患者根据情况作出是否选择HRT，并签知情同意书[5]。同时患者使用激素替代治疗方案、药物的剂量和使用时限等都应当个体差异作调整。在接受HRT治疗期间，注意观察有无不良反应，监测VD和肿瘤的危险因素观察指标，尽量降低HRT对患者的损伤[17]。

3 ERT与肿瘤

自从HRT临床应用以来，人们对ERT与肿瘤裨益的认识经历了崎岖的过程[18]。女性绝经期本身就处于恶性肿瘤的好发年龄，恶性肿瘤的发生发展与雌激素关系密切，还有一些肿瘤，例如子宫内膜癌、乳腺癌等是雌激素依赖的，ERT与肿瘤的关系就显得朴朔迷离，难定乾坤，你没有办法断定下列问题的正确性：（1）绝经期间不用ERT发生的恶性肿瘤，是不是因为不用ERT才发生的；（2）绝经期间用了ERT发生的恶性肿瘤，是不是因为用了ERT才发生的；（3）绝经期间发生了恶性肿瘤，用了ERT恶性肿瘤发生进展，是不是因为用了ERT才发生的；（4）绝经期间发生了恶性肿瘤，用了ERT恶性肿瘤好转，是不是因为用了ERT才好转？严格意义来说ERT可以缓解PMS患者的临床症状，对于其改善血管疾病和恶性肿瘤方面就不应当作过多的解读，好的效果不应归其功劳，不好的结果也尽量不要归咎于ERT，ERT与恶性肿瘤的发生与发展独立与联系并存，只是孰轻孰重的问题[19]。众所周知，ER包括核受体和膜性核受体两大类：目前与女性生殖器官肿瘤密切相关的核受体（ERa、ERb）和膜性核受体G蛋白偶联雌激素受体1（G protein-coupled estrogen receptor 1， GPER1）备受关注，其中ERa、ERb和GPER1与乳腺肿瘤有关联，ERa、ERb与子宫和卵巢肿瘤有关联，人们对ERa、ERb和GPER1的详细研究后认为，患有子宫内膜癌Ⅰ期、Ⅱ期的绝经期妇女患者，和患有宫颈鳞癌、宫颈透明细胞癌、阴道鳞癌和上皮性卵巢癌的绝经期妇女患者，可以选择性地使用HRT，但对于宫颈腺癌及晚期子宫内膜癌患者是不宜使用HRT[20]。HRT有刺激并激活静止的残余肿瘤细胞的危险，因此对曾患妇科肿瘤的患者，使用HRT应更加慎重[21]。子宫内膜癌术后是否可以给予HRT的问题。观点尚不统一[22]。虽然子宫内膜癌被认为是HRT的禁忌，但对此观点提出异议的报道正逐渐增多[23]。激素受体在各组织、器官中的表达与生理功能仍缺乏全面的了解，其与临床的关系尚需要更进一步的深入研究[24]。

综上所述，绝经是妇女生命中不可绕开的过程，在妇女的保健知识、文化和社会观念中，充分认识绝经存在的普遍性，不断提高妇女对绝经知识的知晓率，客观对待HRT的临床应用，正确认识HRT治疗期间产生的心血管疾病和肿瘤的科学意义，对于患者和医护人员都有现实意义[25-27]。

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（收稿日期：2015-03-31）