神经节苷酯对奥沙利铂化疗后神经损伤预防作用研究

李明春 刘 祎 崔赛赛

奥沙利铂(oxaliplatin)是继顺铂和卡铂之后的第三代铂类广谱抗癌药，是一种突破性的、独特的铂类化合物，其疗效更好，毒性更低，药学特性得到了改善，扩大了抗癌谱，并且与顺铂和卡铂无交叉耐药。奥沙利铂单药治疗初治大肠癌的疗效可达22%，与5-氟尿嘧啶(5-FU)和亚叶酸钙(CF)方案的疗效接近。奥沙利铂与5-FU 和CF 联合方案的疗效可达30%～40%，已成为大肠癌胃肠道辅助化疗的标准方案和复发转移性大肠癌的一线化疗方案［1］，但奥沙利铂存在明显的神经毒性并与积累量明显相关，因此限制了其在临床上的应用。神经节苷酯(ganglioside，GM1)是一类含唾液酸的糖鞘脂，既往就已发现外源性施加神经节苷脂可以促进神经系统的再生和突触的形成并在中枢及外周神经系统病变中有较好的治疗作用［2］。本研究主要探讨GM1 是否对奥沙利铂引起的神经损伤有预防作用。

1.材料与方法

1.1 材料 选择我院2012 年1 月至2013 年12 月在我院使用含奥沙利铂方案进行辅助化疗以及标准治疗的胃癌及结肠癌患者70 例，入选患者符合2010 年NCCN(National Comprehensive Cancer Network))标准，排除标准:①估计生存时间小于6 个月;②观察期间由于出现神经炎意外严重并发症;③观察期间失访或意外死亡的患者;④由于颈椎糖尿病等疾病引起的神经性病变。研究方案经医院伦理委员会批准。

1.2 分组与用药 将所入选患者随机分为研究组与对照组。研究组与对照组化疗方案均选择FOLFOX 方案:奥沙利铂:第1 天100mg/m2静滴(2 小时)、第1～5 天四氢叶酸:200mg/m2静滴、第1～5 天5-氟尿嘧啶:500mg/m2静滴，患者术后3～4 周门诊复查评估病情后可行第1 次化疗。若无特殊明显不适，此后按此方案规律化疗，每4 周重复1 次，共化疗6 次。化疗期间出现骨髓抑制及胃肠道反应给予常规支持抗感染治疗，并嘱咐患者避免接触冷物体。研究组在每次化疗开始给予GM1100mg 兑250ml 生理盐水静滴，持续10天［3］;对照组仅给予生理盐水250ml 静滴。

1.3 急慢性神经炎诊断及分级 奥沙利铂静滴后24 小时内出现神经感觉异常为急性毒性;24 小时后出现神经感觉异常为慢性毒性反应。神经炎分级标准采用NCI-CTC2.0［4］，具体如下:Ⅰ级:腱反射消失或感觉异常，但不影响功能;Ⅱ级:腱反射消失或感觉异常并影响功能，但不影响日常活动;Ⅲ级:感觉消失或异常影响日常活动;Ⅳ级:永久性感觉消失造成功能障碍。

1.4 统计学方法 统计软件采用SPSS18.0，计量资料采用t 检验。率的检验使用χ2检验，P ＜0.05 为有统计学意义。

2.结果

2.1 入选患者一般资料 入选患者总共140 例，其中研究组78 例，平均年龄为65 ±7.2 岁;对照组62 例，平均年龄为67 ±8.9 岁，差异无统计学差异。研究组奥沙利铂累计剂量为980 ±93mg，对照组累计剂量为940 ±69mg，差异无统计学意义。急性神经损伤表现为咽部感觉异常、四肢末端感觉异常、异常出汗等，慢性神经损伤表现为四肢感觉运动异常及精神障碍等。具体见表1。

表1 奥沙利铂急慢性神经损伤发病率(%)

2.2 神经节苷酯对奥沙利铂急性神经损伤程度的作用 研究组与对照组急性神经损伤总发病率分别为83.2%(65/78)与93.5% (58/62)，但差异无统计学意义(χ2=3.379，P=0.066)。两组中急性神经损伤大多数为I 级，研究组与对照组分别为60%与56.8%，Ⅱ级与Ⅲ级两组分别为41.5%，7.7%与26.2%，13.8%。两组均无Ⅳ级神经损伤，具体见(表2)，两组差别无统计学差异(χ2=1.219，P=0.543)。

表2 GM1 对奥沙利铂急性神经损伤程度影响对照(例)

2.3 神经节苷酯对奥沙利铂急性神经损伤程度的作用 两组患者慢性神经损伤总发病率为研究组与对照组分别为34.6%(27/78)与50.7%(37/62)，差异有明显统计学意义(χ2=8.743，P=0.003)。两组中Ⅰ～Ⅳ级神经损伤研究组分别为 33.3%，51.9%，11.1%，3.7% 与 10.8%，45.9%，29.7%，13.5%，两组统计学差异明显(χ2=8.086，P=0.044)。

表2 GM1 对奥沙利铂慢性神经损伤程度影响对照(例)

3.讨论

在临床研究中，奥沙利铂显示出了对各种不同实体肿瘤的广泛抗癌谱，已被广泛应用于结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌和肺癌等的治疗，尤其是在结直肠癌中，无论在临床前期试验模型中还是在临床试验中都表现出了显著的治疗效果。与其他常见化疗药物不同的是，奥沙利铂骨髓抑制反应较轻，而神经毒性却较其他铂类药物明显而严重［5］。奥沙利铂导致的神经病变主要表现为两种形式:一种是在用药后较快出现的短暂急性神经症状，发生率较高，文献报道在85%～95%左右［6］。目前比较公认的观点认为奥沙利铂的急性神经毒性是一种急性离子通道病变，它的临床表现和异常电生理表现与同电位门控离子通道功能紊乱性疾病很相似，一般通过延长给药时间及使用钠离子阻滞药物，如卡马西平进行一定的预防作用［7］，但效果极其有限。另一种是多周期用药后出现的剂量累积性的慢性毒性反应。临床研究中，当累积剂量在780～850mg/m2时，只有15%的患者出现了有功能障碍的慢性神经毒性反应(例如Ⅲ度神经毒性)，而当累积剂量增加至l170mg/m2之时，这一比例增加到了50%。目前显示对奥沙利铂慢性毒性有治疗作用的药物仅有谷胱甘肽，但效果极其有限［8］。

GM1 亦称单唾液酸四己糖神经节苷脂，主要位于髓鞘、神经元细胞膜和轴突，所以在脑内含量丰富，外周神经如坐骨神经、股神经中也含有GM1［9］。在中枢、外周神经受损后，外源性GM1 聚集到受损区域，整合到细胞浆膜上，通过胞吞作用成为细胞的组成成分或与膜蛋白相互作用而发挥药效［10］。目前研究表明:GM1 是大多数神经元生存所必须的，实验证实其可能与神经营养因子相互作用或激活与营养因子相同的信号传导通路(Trk 受体)［11］。在病理过程如缺血、缺氧中常伴有脑内GM1 含量的下降和神经细胞的受损，补充一定量的GM1 可防止损伤造成的神经元凋亡，增强突触的可塑性，改善学习记忆［12］:如GM1 可以明显减少海马切除、皮层损伤、衰老和坐骨神经远端切除后引起的胆碱能神经元的丢失［13］。另外GM1 能够引起Ca2+内流，增加细胞内Ca2+浓度，以促进突触的发生和神经递质、神经营养因子释放等作用。因此GM1 有可能对奥沙利铂神经损伤有一定保护作用。

本研究中，研究组与对照组急性神经损伤总发病率83.2%(65/78)与93.5%(58/62)，与既往资料差别不大，两组并未发现明显统计学差异，两组中急性神经损伤大多数为Ⅰ级，研究组与对照组分别为60%与56.8%，Ⅱ级与Ⅲ级两组分别为41.5%，7.7%与26.2%，13.8%。两组均无Ⅳ级神经损伤，也未见统计学差异，表明GM1 可能对奥沙利铂导致的急性神经毒性无明显保护作用。对于慢性毒性方面，两组患者慢性神经损伤总发病率为研究组与对照组分别为34.6%(27/78)与50.7%(37/62)，差异有明显统计学意义。两组中Ⅰ～Ⅳ级神经损伤研究组分别为33.3%，51.9%，11.1%，3.7%与10.8%，45.9%，29.7%，13.5%，亦表现出明显统计学差异。

奥沙利铂神经毒性方面药物研究目前仍较少，本研究表明GM1 可能对奥沙利铂慢性神经毒性有一定预防作用，但对急性损伤似乎并没有作用。由于相关研究仍较少，最佳给药剂量甚至更为客观的药理作用机制需要进一步研究。

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2 中围神经外科医师协会、中国神经损伤专家委员会.中国颅脑创伤患者脑保护药物治疗指南［J］.中华神经外科杂志，2008，24(10):723-725.

3 中华医学会创伤学分会神经损伤专业组.单唾液酸四己糖神经节苷脂钠盐注射液治疗脑、脊髓损伤患者的专家共识［J］.中华创伤外科杂志，2010，26(1):6-9.

4 Donselli E，Carfi M，Mileso M，et a1.Neurotoxicity of platinum cornpounds:comparison of the efects of cisplatin and oxaliplatin on the human neuroblastoma eell line SH—sY5Y［J］.J Neuro oncol，2004，67(1，2):65-73.

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6 Argyriou AA，Polychronopoulos P，Iconomou G，et.al.A review on oxaliplatin-induced peripheral nerve damage［J］.Cancer Treat Rev，2008，34:368-377.

7 Marian i G，Garronne O，Granetto C，et a1.Oxaliplatin induced neuropathy:Could gabapentin be the answer?［J］.Proc Am Soc Clin Oncol，2000(abst～2397)，19:609a.

8 Casoinu S，Catalano V.Cordela L，et a1.Neuroprotective efect of redueed glutathione on oxaliplatin-based chemotherapy in advanced colorectal cancer A randomised，double blind，placebo-controlled trial［J］.J Clin Oneo1，2002，20:3478-3483.

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