阿司匹林抵抗的现状与展望

林伟斌，唐灵芝，刘晓霞，刘姗，彭海莹，彭玲玲

(广州军区广州总医院药剂科，广州 510010)

阿司匹林抵抗的现状与展望

林伟斌，唐灵芝，刘晓霞，刘姗，彭海莹，彭玲玲

(广州军区广州总医院药剂科，广州 510010)

阿司匹林是一种广泛应用于临床的抗血小板药物，临床试验显示5%～65%的脑卒中患者对阿司匹林治疗不敏感，即为阿司匹林抵抗。导致阿司匹林抵抗存在许多潜在因素，现对阿司匹林抵抗的定义、影响因素及防治途径进行综述，为日后探讨阿司匹林抵抗的发生机制，建立评估患者服用阿司匹林的个体风险获益体系，实现阿司匹林的个体化应用提供参考。

阿司匹林；阿司匹林抵抗；个体化应用

目前心脑血管疾病已成为继肿瘤之后排名第二的致死原因[1-2]。阿司匹林作为抗血小板的一线药物，被广泛用于心脑血管患者的二级预防。然而，近年来研究表明阿司匹林在人群中存在个体差异，并非所有患者都能获得一致的抗血小板聚集和预防卒中复发的效益，从而导致发生不良心血管事件的风险增加，因此阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)的概念日益引起人们关注[3-4]。

1 阿司匹林应用现状

阿司匹林是非选择性环氧化酶(cyclooxygenase，COX)抑制药，COX是花生四烯酸(arachidonic acid，AA)在合成前列腺素(prostaglandin，PG)和血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)过程中重要限速酶，其可催化AA生成前列腺素G2(Prostaglandin G2，PGG2)和前列腺素H2(Prostaglandin H2，PGH2)，PGG2/PGH2在血栓素合酶的作用下生成TXA2。TXA2是激活血小板通路中的重要物质，能引起血小板聚集、血管收缩以及平滑肌细胞的增殖等。阿司匹林通过不可逆地乙酰化COX-1530位点上的丝氨酸残基(serine residue 530，Ser530)，阻止AA与COX-1 Ser530附近的活性位点接触，从而减少TXA2的生成，发挥抗血小板聚集、防止血栓形成的作用[5]。多项大型临床实验充分证明阿司匹林的有效性和安全性。随机临床试验研究结果显示，阿司匹林可使缺血性脑卒中、心肌梗死以及不良心血管事件的发生率降低11%～15%[6]。CURE研究[7]显示，在不稳定型心绞痛以及非Q波心肌梗死患者中使用阿司匹林进行抗血小板治疗，发生死亡和心肌梗死的相对风险降低77%(OR=0.23，P=0.000 1)。另外，一项包含13 500例患者的Meta分析结果表明，阿司匹林应用于心脑血管疾病高危患者时，可使其心脑血管病事件如心肌梗死、卒中等发生率降低25%，血管搭桥及动脉栓塞事件发生率降低48%，肺栓塞事件减少67%，深静脉血栓事件减少67%[8]。近年来，我国也针对阿司匹林用于心脑血管疾病的一、二级预防发布了多个临床使用指南。《心血管疾病一级预防中国专家共识》中建议服用阿司匹林75～100 mg·d-1作为心血管疾病高危人群的一级预防措施[9]；《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南》中指出应用抗血小板药物阿司匹林作为缺血性脑卒中患者二级预防的首选药物[10]；《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》中指出对于不符合溶栓适应证，且无禁忌证的急性缺血性脑卒中患者，应在发病后尽早口服阿司匹林150～300 mg·d-1，急性期后可改为预防剂量50～150 mg·d-1[11]。

上述均证实抗血小板聚集药物阿司匹林可降低心脑血管疾病的发生风险、降低患者死亡率、致残率和复发率。停用阿司匹林或发生阿司匹林抵抗，心脑血管事件的风险将大幅度增加。

2 阿司匹林抵抗的现状

随着阿司匹林临床应用的扩展，人们发现阿司匹林在人群中存在个体差异，5%～65%的脑卒中患者对阿司匹林的抗血小板治疗不敏感，即为阿司匹林抵抗。研究者发现阿司匹林抵抗可使严重血栓事件的发生风险增加4.1倍，心肌梗死的发生风险增加2倍，不良心血管事件的死亡风险也增加3.5倍[12]。GROTEMEYER等[13]检测了180例卒中患者的抗血小板疗效，随访2年后发现阿司匹林非敏感者比敏感者再发心血管事件的风险比例高89%。2002年HOPE试验的一项病例对照研究测定了976例血管事件高危患者，随访4.5年后发现阿司匹林抵抗患者发生严重血管事件的风险增加(OR=1.8，95%CI：1.2～2.7)。这些均提示，阿司匹林抵抗程度增加与心脑血管事件风险增加显著相关，阿司匹林抵抗已成为临床上越来越不能忽视的重要问题。目前研究者对于阿司匹林抵抗的定义并未统一，其通常根据服用阿司匹林后有无再发生血栓事件、或者根据实验室检测指标显示血小板功能是否被抑制分为：临床阿司匹林抵抗和实验室阿司匹林抵抗。临床阿司匹林抵抗，是指医生按要求给予患者标准剂量阿司匹林且患者依从性良好，仍不能减少或避免缺血事件的发生，不能保护患者免于血栓性并发症。实验室阿司匹林抵抗，目前对血小板聚集功能效果进行评估。GUM等[14]定义：用10 μmol·mL-1二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)作诱导剂血小板平均聚集率≥70%，同时用0.5 mg·mL-1AA作诱导剂，其血小板平均聚集率≥20%定义为阿司匹林抵抗。符合两者之一者定义为阿司匹林半抵抗。另外，WEBER等[15]为深入研究阿司匹林抵抗的机制与临床应用的关系，将阿司匹林抵抗分为了三种类型：Ⅰ型抵抗(药代动力学型)：口服阿司匹林抗血小板无效，但体外加入阿司匹林能完全抑制胶原诱导的血小板聚集血栓素的合成。Ⅱ型抵抗(药效学型)：口服和体外实验阿司匹林均不能抑制胶原诱导的血小板聚集和血栓素的生成。Ⅲ型抵抗(假性抵抗)：尽管口服阿司匹林能完全抑制血栓素的合成，但小剂量的胶原便可诱导血小板聚集。

3 阿司匹林抵抗的影响因素

阿司匹林抵抗发生的机制目前尚不清楚。潜在因素包括患者的顺应性、年龄、性别、疾病因素、药物相互作用、遗传变异性等[16]。

3.1 临床因素 研究显示，阿司匹林抗血小板聚集疗效与患者的顺应性显著相关，多达40%的心血管患者对阿司匹林的顺应性较低。HO等[17]研究1 521例急性心肌梗死患者停止服用阿司匹林后的生存情况分析发现，中途停用阿司匹林将导致死亡率增加(HR=3.81，95%CI：1.88～7.72)。另外，有研究表明阿司匹林抵抗的发生与患者的疾病状态相关。VALLES等[18]研究表明急性非ST段抬高心肌梗死(STEMI)及置入支架患者阿司匹林抵抗的发生率较高，TXA2抑制生成率降低。MARCUCCI等[19]研究表明，急性心肌梗死患者服用阿司匹林进行抗血小板聚集治疗，其对血小板的抑制程度和治疗前的血小板活性呈负相关，血小板活性越强，抑制程度越差。MA等[20]也报道了阿司匹林疗效的个体差异性，并认为患有既往卒中史的患者对阿司匹林的敏感性较低，阿司匹林抵抗易发生。此外，阿司匹林反应的个体差异性还可能与肠道吸收差异、性别、糖尿病、高脂血症、炎症状态等有关[16]。

3.2 遗传因素 MAREE等[21]研究了COX-1的5种单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)A-842G、C22T、G128A、C644A和C714A基因遗传变异与阿司匹林抵抗是否相关，研究者认为COX-1的遗传变异会影响血小板聚集和血栓的生成，其中携带A-842G突变型(GG型)患者对阿司匹林治疗更不敏感。GONZALEZ-CONEJERO等[22]研究也支持此观点，认为COX-1启动子区的A-842G等位基因及信号肽上存在的C-50T等位基因均会降低阿司匹林的敏感性。除COX-1之外，COX-2也是参与AA生成PG途径的限速酶，但与普遍表达的COX-1不同，它只有受到炎症等刺激后才会在血小板上表达增加，并且阿司匹林对COX-1的抑制比对COX-2的抑制强约170倍[23]。研究显示，受刺激后表达迅速增加的COX-2会干扰阿司匹林对COX-1的抑制作用，这可能是患者发生阿司匹林抵抗的部分原因[24]。部分研究报道发现携带COX-2 765GC和756GG基因型的患者发生心肌梗死、脑卒中的风险较低，而765CC型携带者易发生阿司匹林抵抗。GONZALEZ-CONEJERO等[22]在研究COX-2的G756C突变是否与阿司匹林敏感性相关时发现突变型756C等位基因携带者与野生型相比TXB2的生成抑制增强。P2Y1和P2Y12是一种可被ADP强烈激活的Gi蛋白耦联受体，是ADP受体，该受体在血小板聚集过程中起非常重要的作用。文献报道，阿司匹林通过阻断TXA2的形成以及由TXA2激活的血小板释放内源性ADP，从而影响由ADP和其受体P2Y1、P2Y12结合所产生的血小板聚集功能[25]。有文献报道P2Y1受体上C893T及A1622G基因多态性和阿司匹林抵抗有关，可能是某些ADP高敏感患者中阿司匹林不能抑制血小板功能的原因[26]。另外，国内也有文献报道P2Y1-A1622G(rs701265)与阿司匹林抵抗的发生存在关联性，且相对风险分析发现，携带G等位基因的脑梗死患者发生阿司匹林抵抗的风险显著增加。此外，文献通过研究423例冠心病患者发现，rs1491974 GG型与5 μmol·L-1ADP诱导的血小板聚集度降低显著相关[27]。

另外，近年来大量研究集中在非COX依赖性途径中可能影响血小板聚集功能的相关基因多态性与阿司匹林抵抗的关系，并发现了一些存在显著影响的基因位点。其中，血小板内皮聚集受体1(platelet endothelial aggregation receptor 1，PEAR1)的遗传性变异可能是阿司匹林治疗过程中残存功能性血小板的一个重要因素[28]。近期的全基因组关联性研究(Genome Wide Association Studies，GWAS)发现，PEAR1 rs12566888突变与血小板功能增强密切相关[29]。另一研究者则通过对PEAR1全基因组测序发现PEAR1内含子区域的rs12041331突变会改变血小板功能[30]。除此之外，DELGADO等[31]研究证明脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2)的活性可以作为缺血性脑卒中的预测因素。Lp-PLA2是一个由PLA2G7基因编码的血小板激活剂，其由粥样斑块内的炎症细胞分泌，在严重的粥样斑块内浓度显著升高[32]。GWAS研究发现，PLA2G7 rs1051931的基因多态性与脑卒中、冠心病的发生密切相关[33-34]。另外，研究者通过对PLA2G7 基因突变功能性研究，发现rs7756935与Lp-PLA2的活性密切相关[35-36]。

3.3 药物相互作用 阿司匹林为弱酸性药物，口服吸收迅速，小部分在胃部吸收，大部分在小肠吸收，吸收后2～4 h内达血药浓度峰值。阿司匹林在吸收过程中会迅速地被肝脏、血浆及胃肠黏膜中的酶水解，水解产物为水杨酸，而在体内发挥抗血小板作用的是阿司匹林原型药物，水杨酸被水解后失去乙酰基，无抗血小板聚集作用。质子泵抑制药的抑酸作用可使阿司匹林水解为无活性水杨酸程度增加，从而减少有活性的阿司匹林的肠内吸收，使抗血小板聚集作用减弱。除阿司匹林外，布洛芬、吲哚美辛、萘普生等非甾体抗炎药也可抑制70%～90%的COX-1活性，因此可与阿司匹林竞争拮抗COX-1，从而影响阿司匹林对COX-1的抑制作用[37]。目前，已有大量的研究评估了布洛芬和阿司匹林之间的交互影响。CATELLA-LAWSON等[38]首先报道在给予布洛芬2 h后给予阿司匹林其TXB2的生成显著减少。KURTH等[39]也发现同时服用阿司匹林和布洛芬会导致心血管事件发生风险显著增加。

3.4 其他因素 引起阿司匹林抵抗的其他因素包括：新血小板产生增多及更新加快，vWF因子、凝血酶、儿茶酚胺等其他血小板活化旁路导致血小板激活增加，血栓素代谢变化，血小板对胶原纤维的高反应性、TXA2合成的其他途径、非动脉硬化血栓形成途径等。

4 阿司匹林抵抗的防治与展望

目前，针对发生阿司匹林抵抗患者并没有明确的解决方法。部分研究者提出可通过增加阿司匹林的给药剂量，提高阿司匹林的抗血小板聚集疗效。然而，大量的临床试验和Meta分析表明低剂量阿司匹林(75～150 mg)对血小板中COX-1的抑制作用与高剂量阿司匹林(500～1 500 mg)之间差异无统计学意义，并且低剂量阿司匹林发生胃肠道损伤及出血等不良反应的风险较低[40]。因此，低剂量阿司匹林仍然是心脑血管疾病二级预防的最佳选择。另外，部分研究者提出发生阿司匹林抵抗的患者应选择合并使用氯吡格雷等其他抗血小板聚集药物的治疗方案，其抗血小板聚集效果更佳。COMMIT研究对发病24 h内的ST抬高心肌梗死的患者随机分为氯吡格雷和阿司匹林联用组和单用阿司匹林两组，结果发现联用组患者30 d的死亡相对危险性下降7%，复发的相对危险性下降9%[41]。但是，两药合并的“双联抗聚疗法”会增加患者的主要出血事件和颅内出血的风险，并且氯吡格雷也存在显著的个体差异，因此临床也应根据患者病情酌情选择合适的给药方案。

除此之外，患者应具有良好的用药依从性，控制心血管疾病危险因素，尽量避免使用与阿司匹林发生相互作用影响其疗效的合并用药。而对于阿司匹林抵抗高风险患者要注意早期检测，早期识别，制定合理剂量，实现个体化给药。对于研究者，虽然如今已有研究显示遗传因素可能与阿司匹林抵抗相关，但由于多数研究样本量较小，导致研究结果存在矛盾，所以需要开展大规模的研究来揭示遗传因素对阿司匹林抵抗的影响。另外，如何及早对阿司匹林抵抗诊断、探寻阿司匹林抵抗发生的真正原因，对阿司匹林的不同反应是否可以预示临床结局、阿司匹林抵抗患者联用其他抗血小板药物是否会改善预后等诸多问题，还有待进一步深入研究。

5 结束语

阿司匹林作为一种广泛应用于临床的抗血小板药物，不仅在预防心血管疾病和血栓性疾病中发挥了巨大作用，而且价格低廉，安全性较高。尽管阿司匹林抵抗患者心血管死亡危险比敏感者高3.5倍，但这一结果并不提示要限制阿司匹林的应用。对大部分患者而言，阿司匹林治疗能减少25%的心血管事件。因此，充分了解阿司匹林抵抗的发生机制，有助于减少阿司匹林抵抗的发生，降低心血管事件的发生风险，为日后建立评估患者服用阿司匹林的个体风险获益体系，实现阿司匹林的个体化应用提供依据。

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论文中阿拉伯数字与汉字数字的使用规则

1.阿拉伯数字使用规则：①凡是可以使用阿拉伯数字而且很得体的地方，均应使用阿拉伯数字。②公历世纪、年代、年、月、日和时刻必须使用阿拉伯数字。年份不能简写。例如：2006年2月18日，写作2006-02-18或20060218或2006.02.18(年、月、日之间应留1个数字的空隙)。日的时间表示，按GB/T7408-1994《数据元和交换格式信息交换日期和时间表示法》规定的写法，如下午3时9分38.5秒钟写作15：09：38.5或150938.5。③计量单位前的数字和统计表中数值一律使用阿拉伯数字。④引文标注中的版次、卷号、期号、页码等用阿拉伯数字。⑤多位数的阿拉伯数字不能拆开转行。⑥多位整数和小数的分节，从小数点起向左或向右每3位空半个阿拉伯数字(1/4个汉字)的空隙，不用千分撇“,”分节法。恰好4位的整数可以不分节。年份、部队代号、仪器型号等非计量数字不分节。

2.汉字数字的用法：①数字作为词素构成定型词、词组、惯用语、缩略语或具有修辞色彩的词句，应使用汉字。例如：二倍体、一氧化碳、十一五规划、十二指肠等。②邻近的两个数字并列连用表示概数时，应使用汉字，连用的两个数字之间不加标点，如七八个人、五十二三岁、两三家医院等。③非公历的历史纪年用汉字。例如：清咸丰十年九月二十日、八月十五中秋节等。④阿拉伯数字“0”有“零”和“○”两种汉字书写形式。一个数字用作计量时，其中“0”的汉字书写形式为“零”，如“3052(个)”的汉字数字形式为“三千零五十二”；用作编号时，“0”的汉字书写形式为“○”。如“公元2012年”的汉字形式为“二○一二年”。又如：解放军第三○四医院。⑤不定数词一律用汉字。例如：任何一个患者，这是一种免疫反应，无一例死亡。

3.阿拉伯数字与汉字数字同时使用。如果一个数值很大，数值用的“万”“亿”单位可以单用汉字数字，其余部分采用阿拉伯数字。如我国1983年人口普查人数为10亿零817万5 288人。又如108可以写作“一百零八”，但不应写作“一百08”。

《医药导报》编辑部

2014-07-29

2014-10-14

林伟斌(1979-)，男，广东人，主管药师，学士，研究方向：药事管理。电话：(0)13580351889，E-mail：lwbgz@163.com。

R973.2

A

1004-0781(2015)12-1618-05

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.12.018